¿Qué son las acidurias 3-metilglutacónicas?
Las 3-MGA-uria comprenden un grupo heterogéneo de enfermedades metabólicas hereditarias caracterizadas por un aumento significativo y mantenido de la excreción urinaria de ácido 3-metilglutacónico (3-MGA). En ellas, la 3-MGA-uria es un marcador del perfil bioquímico y a menudo, la clave para el diagnóstico.
¿Qué es el ácido 3-metilglutacónico (3-MGA)?
Es un ácido orgánico de cadena ramificada, que es un metabolito intermediario del catabolismo de la leucina.
En la orina de un individuo sano se detectan solo trazas de 3-MGA (<10 mmol/mol creat.), pero en muchas enfermedades metabólicas (acidurias orgánicas, enfermedades mitocondriales o neuromusculares) ya se puede excretar en concentraciones discretamente elevadas (20-40 mmol/mol creat.), a veces asociadas al ácido 3-metilglutárico, en las situaciones de descompensación metabólica.
En las llamadas 3-MGA-urias se encuentra 3-MGA, generalmente, en unas concentraciones superiores a 40mmol/mol creat., de una forma permanente, independientemente de la gravedad clínica. La causa de esta excreción solo se conoce en la deficiencia de 3-MG-CoA-hidratasa o 3-MGA-uria tipo I, siendo desconocida la relación entre la excreción de 3-MGA y la causa de los demás tipos de 3-MGA-urias.
¿Cómo se clasifican las 3-MGA-urias?
Este conjunto de enfermedades se habían clasificado tradicionalmente con números romanos (I-V), sin considerar los mecanismos por los que se producían (patogenia). No obstante, a medida que se ha ido conociendo su base genética se ha creído oportuno basar su clasificación en la genética, aunque su origen metabólico sea en algunos casos aún no del todo conocido.
En la siguiente tabla (modificada de Wortmann y col, J Inherit Metab Dis 2013; 36:923–928) se resume la clasificación de las 3-MGA-urias, su base genética y metabólica y su mecanismo de patogenia.
| Grupo | Mecanismo de patogenia | Enfermedad | Tipo (antiguo) | Gen | Proteína y función |
|---|---|---|---|---|---|
| 3-MGA-uria primaria | Aciduria orgánica | Deficiencia 3-MG-CoA hidratasa | I | AUH | 3-MG-CoA hidratasa,Catabolismo leucina |
| 3-MGA-uria secundaria | Defecto de remodelado de fosfolípidos | Def.TAZ , síndrome de Barth | II | TAZ | Tafazzina, remodelación de cardiolipina |
| Def.SERAC1,síndrome MEGDEL | IV | SERAC1 | SERAC1, remodelación fosfatidil-glicerol, composición de cardiolipina | ||
| Trastorno asociado a la membrana mitocondrial | Def.OPA3, síndrome Costeff | III | OPA3 | OPA3, función protectora de la cadena respiratoria | |
| Def.DNAJC19, síndrome DCMA | V | DNAJC19 | DNAJC19, importe de proteínas mitocondriales | ||
| Def. TMEM70 | IV | TMEM70 | TMEM70, ensamblaje complejo V, inserción en membrana mitocondrial | ||
| Desconocido | NOS 3-MGA-uria | IV | Desconocido | Desconocido |
Entre las 3-MGA-urias secundarias debemos considerar las que constituyen:
- Defectos de remodelado de los fosfolípidos:
- Deficiencia de TAZ o síndrome de Barth.
- Deficiencia de SERAC1 o síndrome de MEGDEL.
- Trastornos asociados a la membrana mitocondrial:
Las demás 3-MGA-urias se consideran de origen desconocido (NOS: not otherwise specified origen) y están pendientes de nuevos estudios para su correcta clasificación.
¿Por qué se producen las 3-MGA-urias?
Se producen debido a mutaciones (cambios estables y hereditarios) en los genes AUH, TAZ, SERAC1, OPA3, DNAJC19, TMEM70 y otros aún desconocidos, que codifican para las proteínas correspondientes señaladas en la tabla anterior.
Todos estas enfermedades se transmiten de forma autosómica recesiva a excepción del síndrome de Barth, en que la herencia es ligada al cromosoma X.
En el tipo de herencia autosómica recesiva ambos padres son portadores de una mutación en los genes respectivos, aunque no padecen ninguna manifestación clínica por ello. Si ambos padres pasan al hijo un alelo mutado de este gen, el niño sufrirá una de las 3-MGA-urias (la correspondiente al gen mutado).
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