Diagnóstico y tratamiento de los defectos de BH4

Los defectos de BH4 que cursan con hiperfenilalaninemia (GTPCH forma autosómica recesiva, PTPS, PCD y DHPR) acostumbran a detectarse en el cribado neonatal para fenilcetonuria, aunque en algunos casos la hiperfenilalaninemia puede ser leve y la detección puede fallar.

En caso de hallar una hiperfenilalaninemia en el cribado neonatal, se debe proceder al diagnóstico diferencial de su etiología, es decir, estudiar si la elevación de fenilalanina se origina por defecto de fenilalanina hidroxilasa (PAH) o bien por defecto de BH4.

Para ello se procede a una sobrecarga de 20mg/kg de peso de BH4, bajo unas condiciones estandarizadas, realizándose un análisis de aminoácidos en plasma y orina, pterinas en orina, actividad DHPR en eritrocitos (muestra de sangre seca en papel de filtro, en general), recogiéndose muestras de sangre y orina pre- y post-sobrecarga en intervalos de tiempo pre-establecidos (4 y 8 horas post-sobrecarga).

Este estudio permite diferenciar los defectos de BH4 entre ellos, además de descartar una fenilcetonuria.

Los otros defectos sin hiperfenilalaninemia (GTPCH dominante y SR) se deben sospechar en base a la clínica. En el caso de la deficiencia de GTPCH dominante o enfermedad de Segawa es útil realizar una sobrecarga de fenilalanina (100 mg/kg de peso) a los posibles afectados, comparando la elevación de fenilalanina en sangre con la de un grupo control sano.  

El análisis de pterinas y neurotransmisores en líquido cefalorraquídeo, así como el estudio enzimático y, particularmente, el estudio genético del gen implicado en el defecto confirmarán el diagnóstico, permitiendo el consejo genético y diagnóstico prenatal, si se requiere.

Tratamiento de los defectos de BH4

El tratamiento de los defectos de BH4 se basa en evitar que se produzcan la hiperfenilalaninemia, los defectos de neurotransmisores (L-Dopa y serotonina) y el defecto de tetrahidrofolato (solo en la deficiencia de DHPR).

1. La hiperfenilalaninemia se evitará con dieta restringida en fenilalanina, es decir, en las proteínas de alto y medio valor biológico que la contienen (deficiencias de PCD y DHPR) y mediante la administración de BH4 oral (deficiencias de GTPCH y PTPS, las formas leves responden a este tratamiento).
2. El defecto de neurotransmisores se evitará mediante la administración de L-Dopa y 5-hidroxitriptófano (precursores de dopamina y serotonina, respectivamente). La L-Dopa se administra con carbidopa, un inhibidor de L-Dopa descarboxilasa que impide su degradación. Para mantener la concentración de L-Dopa en el sistema nervioso central, pueden utilizarse inhibidores de la monoaminooxidasa (MAO), como la selegilina. Más recientemente se utiliza también con el mismo fin la entacapona.
3. El defecto de tetrahidrofolato que se produce en la deficiencia de DHPR se evita mediante la administración de ácido folínico.

Los defectos de síntesis y reciclaje de BH4 son enfermedades neurológicas graves si no se tratan adecuadamente. No obstante, el diagnóstico y tratamiento precoces mejoran el pronóstico y la calidad de vida de los pacientes.