¿Qué es la deficiencia de beta-cetotiolasa (BKT)?

La deficiencia de beta-cetotiolasa está causada por mutaciones en el gen ACAT1 que codifica a esta enzima mitocondrial implicada en la cetolisis (utilización de cuerpos cetónicos).

Los defectos de la cetolisis dan lugar a un exceso de cuerpos cetónicos, debido a su deficiente utilización. Los pacientes desarrollen cetoacidosis intermitentes, que pueden acompañarse de alteración del estado de conciencia.

¿Qué son los cuerpos cetónicos?

Los cuerpos cetónicos, el 3-hidroxibutirato (HB) y el acetoacetato (AA) se producen en la β-oxidación de los ácidos grasos y tienen una importante función en el metabolismo energético.

Durante el ayuno y el ejercicio prolongados o en procesos febriles en los que hay grandes necesidades energéticas la energía que aporta la glucosa es insuficiente y los ácidos grasos se movilizan desde el tejido adiposo (grasa corporal). Se activan en forma de acil-CoA y se transportan unidos a la carnitina dentro de la mitocondria del hígado y allí se oxidan mediante una serie de reacciones en cadena (beta oxidación), que actúan como una espiral. En cada vuelta de la espiral se libera un acetil-CoA y se forma un ácido graso de dos carbonos menos, que continua con la beta oxidación hasta la completa degradación de la cadena.

Los cuerpos cetónicos se forman en el hígado a partir del acetil-CoA y el acetoacetil-CoA, en un proceso denominado cetogénesis. Los cuerpos cetónicos se exportan desde el hígado a otros tejidos, como el cerebro, donde tiene una especial importancia cuando existe un defecto de glucosa como fuente de energía.

El acetoacetato se transforma en 3-hidroxibutirato (HB) mediante una reacción reversible catalizada por la 3-hidroxibutirato deshidrogenasa (HBD) dependiente de NAD⁺, por lo que sus concentraciones respectivas dependen del estado de oxidación-reducción intra o extramitocondrial. 

¿Qué es la cetolisis?

La cetolisis consiste en la utilización periférica de cuerpos cetónicos. Los cuerpos cetónicos generados en el hígado pasan a la sangre y de ahí a los tejidos periféricos según sus requerimientos energéticos. Para ello, el HB pasa a acetoacetato mediante la HBD y el acetoacetato debe activarse a acetoacetil-CoA mediante la enzima succinil-CoA transferasa (SCOT) y finalmente escindirse a acetil-CoA mediante la beta-cetotiolasa (BKT). El acetil-CoA da lugar a la producción de energía a través del ciclo de Krebs.

Aunque la cetolisis es una vía reversible, en tejidos extrahepáticos tiende a ir a la producción de acetil-CoA, es decir, hacia la cetolisis, mientras que en el hígado tiende a la formación de acetoacetil-CoA para dar lugar a la cetogénesis.

Los cuerpos cetónicos juegan un importante papel como vectores del transporte de energía desde el hígado en el que se forman, hasta los tejidos periféricos donde se utilizan (corazón, riñón, etc.), especialmente cuando existe una disminución de la concentración de glucosa. El cerebro puede utilizar los cuerpos cetónicos como fuente de energía alternativa a la glucosa.

¿Qué ocurre cuando se produce un defecto de la cetolisis?

Un defecto de la cetolisis se produce cuando existe una deficiencia de una de las dos enzimas implicadas en este proceso (SCOT ó BKT), siendo mucho más frecuente el defecto de BKT. Un defecto de la cetolisis da lugar a una acumulación excesiva de cuerpos cetónicos, por deficiente utilización de los mismos.

¿Por qué se produce una deficiencia de beta-cetotiolasa?

Cada una de las reacciones del metabolismo que van a dar lugar a los compuestos que forman nuestro cuerpo está determinada genéticamente (codificada).

Todos heredamos de nuestros padres la información correcta o alterada que determina que se realice cada una de las reacciones del metabolismo.

Si heredamos una información errónea o parcialmente alterada, aquel punto concreto funcionará mal y se puede llegar a producir un error congénito del metabolismo.

La deficiencia de beta-cetotiolasa se produce por mutaciones (cambios estables y hereditarios) en el gen ACAT1 que codifica dicha proteína enzimática. 

La deficiencia de BKT es una alteración genética de herencia autosómica recesiva, lo que significa que los padres suelen ser portadores de una mutación en el gen sin presentar síntomas.

Si ambos padres transmiten la mutación a su hijo o hija, presentará la una deficiencia de BKT, con las consecuentes manifestaciones clínicas.