¿Qué es la deficiencia de citrina?
La deficiencia de citrina o citrulinemia tipo II es una enfermedad metabólica hereditaria causada por mutaciones en el gen SLC25A13, que codifica para el transportador mitocondrial denominado citrina. Causa un cuadro clínico diferente según la edad de presentación, desde colestasis neonatal (una afectación de la función hepática) hasta citrulinemia (elevados niveles de citrulina en sangre) del adulto.
La deficiencia de citrina se había descrito inicialmente sólo en individuos del Este Asiático pero durante los últimos años se han ido describiendo pacientes en América y Europa, de manera que se puede considerar una enfermedad de distribución panétnica, aunque mucho más frecuente en Asia.
¿Qué es la citrina?
La citrina es la isoforma 2 (distintas formas de una misma proteína) hepática del transportador mitocondrial de aspartato/glutamato (AGC2). La citrina interviene en importantes funciones metabólicas:
- La transferencia de equivalentes reducidos a las mitocondrias para la generación de energía en forma de ATP mediante la fosforilación oxidativa.
- Mantenimiento del equilibrio del estado redox (de oxidación/reducción) NADH/NAD citosólico y mitocondrial.
- La gluconeogenesis o generación de glucosa a partir de compuestos precursores de 3 carbonos tales como lactato, piruvato y aminoácidos glucogénicos.
- El ciclo de la urea, proporcionando aspartato para la formación de argininosuccinato.
¿Qué consecuencias metabólicas tiene la deficiencia de citrina?
Dada la importancia metabólica de citrina, su deficiencia interfiere en importantes funciones metabólicas: la glucolisis, la gluconeogenesis, el ciclo de la urea, el metabolismo de la galactosa y de los nucleótidos NAD/NADH.
¿Por qué interfiere en la glucolisis?
La glucolisis (que significa ruptura del azúcar glucosa) es la encargada de oxidar la glucosa para obtener energía (en forma de ATP) para la célula.
La deficiencia de citrina puede causar un deterioro de la glucólisis debido a un aumento en la relación NADH/ NAD citosólica que conduce a una escasez de energía en el hígado (ver figura).
¿Por qué interfiere en la gluconeogénesis?
La formación de glucosa a partir de lactato o piruvato y de los aminoácidos glucogénicos se produce en el hígado y requiere NADH y energía en forma de ATP, por lo que el defecto de citrina hace que la gluconeogénesis sea deficiente.
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¿Por qué interfiere en el ciclo de la urea?
El ciclo de la urea es el conjunto de reacciones cíclicas que conduce a eliminar el amonio, que proviene del metabolismo de la proteínas y resulta neurotóxico, en forma de urea.
En la primera reacción del ciclo de la urea que ocurre en el citoplasma, la citrulina se une al aspartato mediante la enzima argininsuccinato sintasa, para formar ácido argininsuccínico, que prosigue el ciclo hasta formar finalmente urea. Si el aspartato citosólico es escaso debido a que falla la proteína transportadora (citrina) que lo conduce fuera de la mitocondria, esta reacción es ineficiente y se acumula citrulina, produciéndose hiperamonemia, por mala función del ciclo de la urea. Esta acumulación de citrulina da el nombre a esta forma de la enfermedad en el adulto: citrulinemia tipo II.
¿Por qué interfiere en el metabolismo de la galactosa?
Una molécula de galactosa genera una de NADH en el paso de UDP-Galactosa a UDP-Glucosa mediante la epimerasa hepática, por el que UDP-Glucosa entra en la vía glucolítica. Si la relación NAD/NADH está alterada debido al defecto de citrina, la galactosa no se metaboliza eficazmente y se acumula en sangre y orina, ocasionando galactosemia y galactosuria, respectivamente.
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¿Por qué se produce la deficiencia de citrina?
La deficiencia de citrina se produce debido a mutaciones (cambios estables y hereditarios) en el gen SLC25A13 que codifica esta proteína transportadora AGC2.
La deficiencia de citrina se transmite con un tipo de herencia autosómica recesiva, es decir, ambos padres son portadores de una mutación en el gen SLC25A13, aunque no padecen ninguna manifestación clínica por ello. Si ambos padres pasan al hijo un alelo mutado de este gen, el niño sufrirá una deficiencia de citrina.
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