Otras opciones de tratamiento

¿Qué es la BH4?

Es el coenzima indispensable para la reacción de conversión de la fenilalanina en tirosina, realizada por la enzima fenilalanina hidroxilasa (PAH), cuya actividad es deficiente en los pacientes con PKU.

¿Cuándo se comenzó a utilizar dicho tratamiento en la PKU?

En 1999 Kure y cols descubrieron que ciertos pacientes con PKU respondían a la administración del cofactor BH4 con un descenso de las concentraciones de fenilalanina.

La identificación posterior de un mayor número de pacientes con PKU y buena respuesta a BH4 ha abierto recientemente esta nueva estrategia de tratamiento.

¿Por qué responden algunos pacientes con PKU a la BH4?

Las mutaciones graves del gen PAH dan lugar a cambios de estructura muy importantes en la proteína enzimática, que anulan totalmente su función y en este caso no puede haber respuesta a la BH4.

No obstante, mutaciones más leves o moderadas producen cambios menos importantes, que pueden corregirse fácilmente al modificar la forma de la proteína o al impedir que se degrade rápidamente.

Esta es la función de la BH4 en los pacientes que tienen mutaciones moderadas.

¿Cómo sabremos si un paciente responde a la BH4?

La selección de los pacientes con buena respuesta al cofactor se realiza mediante una prueba de sobrecarga de BH4.

La administración del cofactor aumentará la actividad residual de la fenilalanina hidroxilasa en los pacientes con buena respuesta al mismo, disminuyendo la concentración de fenilalanina plasmática, al transformarse este aminoácido en tirosina.

Se considera que tienen buena respuesta los pacientes en los que la concentración máxima de fenilalanina disminuye de un 30% a un 50% a las 24 horas de la sobrecarga.

¿Todos los pacientes se tratan con la misma dosis de BH4?

Las dosis de BH4 utilizadas en el tratamiento a largo plazo deben modificarse de acuerdo con el control metabólico, lo que sugiere la necesidad de aplicar protocolos terapéuticos individualizados, adecuándolos al peso creciente y a la tolerancia del paciente.

¿Qué ventajas implica el tratamiento con BH4?

Aumenta la tolerancia a la fenilalanina, permitiendo liberalizar la dieta restringida en este aminoácido y pudiendo incluso hacer innecesaria la fórmula especial en algunos pacientes con muy buena respuesta.

¿Los pacientes tratados con BH4 pueden hacer dieta libre?

La BH4 no aumenta la tolerancia de igual forma a todos los pacientes tratados con este cofactor, de manera que la ingesta proteica puede llegar a ser libre en algunos pacientes, pero controlada y optimizada en todos ellos.

¿Es efectivo el tratamiento con BH4?

En nuestra experiencia, el tratamiento con BH4 es una terapia efectiva en muchos pacientes con PKU moderada o leve, que permite a los pacientes que responden liberalizar la dieta, con buen control clínico y nutricional y sin efectos secundarios.

2. Tratamiento con suplemento de aminoácidos neutros

Se basa en que la fenilalanina y los demás aminoácidos neutros comparten un mismo sistema de transporte (LAT1) a través de las membranas celulares y la barrera hematoencefálica.

La suplementación con aminoácidos neutros (tirosina, triptófano, treonina, isoleucina, leucina, valina, metionina e histidina) tendría así un efecto competitivo en el transporte de fenilalanina al cerebro a través de la barrera hematoencefálica.

Aunque los suplementos con aminoácidos neutros se administran a algunos pacientes PKU adultos que siguen un tratamiento dietético adecuado, no se han ensayado en niños menores de 11 años y no se recomiendan en el embarazo. Ofrece pocas ventajas en pacientes que están adheridos al tratamiento dietético o con respuesta BH4.

3. Tratamiento con glicomacropéptido

El glicromacropéptido, que se obtiene de la leche bovina dentro de la fracción de suero, proporciona una fuente de proteína intacta de bajo contenido en Phe y es la única proteína dietética conocida que contiene muy bajo nivel de Phe. Es una alternativa a los aminoácidos sintéticos en la dieta PKU.  Se puede suplementar con ciertos aminoácidos y micronutrientes, lo que implica que se pueda usar como sustituto de la fórmula especial. Sin embargo, este producto es más adecuado para adultos que para niños.

Estas dietas artificiales conducen a problemas de cumplimiento por parte de los pacientes, particularmente en la adolescencia y la edad adulta. También pueden ser la fuente de riesgos nutricionales, por lo que el seguimiento periódico es esencial en todos los pacientes.

4. Tratamiento con probióticos (Lactoccocus lactis)

Los probióticos son posibles candidatos como vectores para mejorar la actividad metabólica residual en duodeno.

5. Tratamiento con fenilalanina amonio liasa (PAL)

La PAL es una enzima (PEG-PAL o pegvaliasa) de origen vegetal que degrada la fenilalanina a amonio y ácido transcinámico, productos que pueden ser eliminados por orina. El control de los niveles de fenilalanina ha sido bueno, pero en el ensayo se han puesto de manifiesto reacciones cutáneas en los puntos de inyección, reacciones inmunitarias e hipofenilalaninemia en algunos casos. Se trabaja en presentaciones orales que obviarían las inyecciones periódicas.

6. Tratamiento basado en degradar la Phe a nivel digestivo (opciones de futuro)

Otra modalidad de tratamiento, que evitaría restringir las proteínas de la dieta, es inducir la degradación de la Phe en el tracto digestivo. Consiste en degradar la Phe de la dieta, así como de la descamación y degradación de las células de enterocitos (a través de su catabolismo proteico) y que es reabsorbido por las células del tubo digestivo, contribuyendo así a la hiperfenilalaninemia de los pacientes con PKU. Esta modalidad terapéutica es objeto de tres proyectos actualmente en desarrollo.

Ellos usan:

a) la fenilalanina amoníaco liasa (PAL)

b) un probiótico, la bacteria Escherichia coli que contiene enzimas que pueden degradar la Phe

c) polímeros capaces de captar la Phe y eliminarla a través de las heces.

Los dos primeros proyectos (a y b) están actualmente en estudio, mientras que el c) aún está en fase de investigación preclínica.

7. Terapia génica (opciones de futuro)

La terapia génica y las técnicas de edición del genoma, como CRISPR/Cas9, actualmente se están desarrollando en PKU. Estas técnicas restauran la función de la PAH, por lo que representarían la modalidad de tratamiento más fisiológica de la PKU porque permitirían superar tratamientos farmacológicos o dietéticos. Están actualmente en estudio.