Corrección en todo el cuerpo de la mucopolisacaridosis IIIA mediante terapia génica intratecal

Para la mayoría de enfermedades de depósito lisosomal (LSDs) que afectan al sistema nervioso central (SNC), no existe actualmente ninguna cura. La barrera hematoencefálica (BHE), que limita la biodisponibilidad de los fármacos administrados sistémicamente y la corta vida media de las enzimas lisosomales, obstaculizan el desarrollo de terapias eficaces.

La mucopolisacaridosis tipo IIIA (MPS IIIA) es una LSD autosómica recesiva causada por una deficiencia en sulfamidasa, una sulfatasa implicada en la degradación gradual de glicosaminoglicano (GAG) de sulfato de heparán.

En este trabajo demostramos que la administración intratecal (intra-CSF) de vectores virales adenoasociados serotipo 9 (AAV9s) que codifican para sulfamidasa corrige tanto la patología del SNC como la somática en ratones con MPS IIIA.

Después de la administración del vector, la actividad enzimática aumentó en todo el cerebro y en el suero, lo que conduce a la corrección de la acumulación de GAGs y de la patología lisosomal en todo el cuerpo, la normalización de los déficits de comportamiento y el incremento de la supervivencia.

Para probar esta estrategia en un animal más grande, tratamos perros beagle utilizando la administración intracisterna o intraventricular.

La administración de AAV9 que codifica sulfamidasa dio lugar a la expresión transgénica en todo el SNC e hígado y al aumento de la actividad sulfamidasa en el líquido cefalorraquídeo (LCR).

Una alta titulación de anticuerpos en suero contra AAV9 bloqueó sólo parcialmente la transferencia de genes mediada por el LCR a los cerebros de los perros.

De forma clara, los títulos de anticuerpos anti-AAV fueron menores en el LCR que en el suero recogido de los niños sanos y afectados por MPS IIIA.

Estos resultados apoyan la traducción clínica de este abordaje de tratamiento de MPS IIIA y otras LSDs con afectación del SNC.