Eliminación selectiva de mutaciones mitocondriales en la línea germinal por Genome Editing

Las enfermedades mitocondriales son un grupo de trastornos genéticos de herencia materna causada por mutaciones en el mtDNA. En la mayoría de estos pacientes el mtDNA mutado coexiste con el tipo “salvaje” o “normal” de mtDNA, una situación conocida como heteroplasmia.

Aquí, se presenta una estrategia hacia la prevención de la transmisión de la línea germinal de las enfermedades mitocondriales mediante la inducción de heteroplasmia cambiada a través de la eliminación selectiva del mtDNA mutado.

Como una prueba de concepto, se utilizaron ratones NZB/BALB, ratones heteroplásmicos, que contienen dos haplotipos de mDNA: BALB y NZB, y selectivamente se ha impedido su transmisión germinal, ya sea utilizando endonucleasas orientadas al DNA mitocondrial o TALENs (mitochondria-targeted restriction endonucleases).

Además, hemos reducido exitosamente los niveles de mtDNA mutados humanos responsables de la neuropatía óptica hereditaria de Leber (LHON) y la debilidad muscular neurogénica, ataxia y retinitis pigmentosa (NARP), en los ovocitos de mamíferos utilizando TALENs dirigidas a mitocondrias (mito-Talens).

Nuestros enfoques representan una potencial vía terapéutica para la prevención de la transmisión transgeneracional de las enfermedades mitocondriales humanas causadas por mutaciones en el mtDNA.