Mutaciones asociadas a enfermedad de los ganglios basales que responde a biotina inhiben el transporte de tiamina via hTHTR2: la biotina no es un sustrato para la hTHTR2.

El micronutriente hidrosoluble tiamina se requiere para el crecimiento tisular normal y el desarrollo en el hombre. La tiamina se acumula en las células mediante la actividad de dos transportadores de la superficie celular (hTHTR1 y hTHTR2).

La disfunción debida a mutaciones en hTHTR1 se asocia a la condición clínica de anemia megaloblástica que responde a tiamina, cuyos síntomas mejoran con suplementación con tiamina. Recientemente, se han descubierto en casos clínicos con enfermedad de los ganglios basales que responde a biotina dos mutaciones (G23V, T422A) en hTHTR2, cuyos síntomas se han mejorado con administración de biotina. Por qué razón mutaciones en una isoforma del transportador de tiamina dan lugar a un trastorno corregible con biotina exógena? Para investigar la hipótesis de que hTHTR2 puede funcionar fisiológicamente como un transportador de biotina hemos examinado: 1) la base biológica celular de la disfunción de hTHTR2 asociada a las mutaciones G23V y T422A y 2) la especificidad de sustrato de hTHTR2 y sus mutantes clínicamente relevantes. Hemos demostrado que las mutantes G23V y T422A derogan la actividad del transportador de tiamina en vez de dirigir hTHTR2 a la superficie celular. Además, la acumulación de biotina no era detectable en células que sobreexpresaban la hTHTR2 entera o las mutantes de hTHTR2 con relevancia clínica, ni tampoco fue demostrale en el mismo ensayo usando células que sobreexpresaban el transportador de multivitamina dependiente de sodio, un conocido transportador de biotina. Estos resultados ponen en duda la explicación para el fenotipo BBGD, de que hTHTR2 es un transportador fisiológico de biotina.