El 4º Simposio Internacional de Defectos del Ciclo de la Urea

El Dr. Roger Butterworth (Montreal, Canadá) proporcionó una visión detallada de la reciente comprensión fisiopatológica de los trastornos del ciclo de la urea centrándose en la toxicidad del amonio y la glutamina.

El papel de los niveles plasmáticos de glutamina en el resultado neurológico de los pacientes con trastornos del ciclo dela urea fue más tarde (última sesión) discutido por la Dra. Uta Lichter-Konecki (Washington DC, EE.UU.), mientras que el Dr. Andrea Gropman (Washington DC, EE.UU.) se centró en las concentraciones cerebrales de glutamina como uno de los principales biomarcadores para analizar y cuantificar en los estudios de resonancia magnética.

Mientras que las concentraciones de amonio y glutamina en plasma y en cerebro aumentan, los niveles de arginina son bajos en pacientes con trastornos del ciclo de la urea (a excepción de la hiperargininemia).

La enzima productora de arginina del cuerpo humano es la argininsuccinato liasa. El Dr. Sandesh Nagamani (Houston, EE.UU.) demostró que esta enzima tiene otra función importante en el metabolismo: la síntesis de óxido nítrico (NO). Él proporcionó pruebas convincentes de que la proteína argininsuccinatoliasa mutada da lugar a una disfunción de la síntesis sistemática de la síntesis de NO, ya que sólo la argininsuccinato intacta forma un supercomplejo con la sintasa del NO endotelial y la argininsuccinato sintetasa. Esto tiene importantes consecuencias en la comprensión fisiopatológica y el tratamiento de los pacientes con aciduria argininsuccínica.

Dr. Vicente Rubio (Valencia, España) continuó con una visión general de los nuevos descubrimientos sobre los trastornos del ciclo de la urea, sobre todo centrándose en la carbamil fosfato 1 y D1-pirrolina-5-carboxilato sintasa, una enzima localizada en la interfase del metabolismo de glutamato, prolina y ornitina.

En la segunda sesión, el Dr. Dietrich Matern (Mayo Clinic, Minnesota, EE.UU.) dio una visión general de los recientes avances en el desarrollo de estrategias para la implementación de los trastornos del ciclo de la urea en la detección precoz del recién nacido en los EE.UU. Utilizando datos de estrategias de minería de datos (data mining strategies), se ha dilucidado una combinación de parámetros que permite la detección temprana de los recién nacidos con estas enfermedades.

Esto contrasta con los países europeos, que no suelen utilizar este tipo de acercamientos para la detección de trastornos del ciclo de la urea. El análisis comparativo y colaborativo de datos sería indispensable para evaluar el impacto del diagnóstico precoz y la intervención terapéutica sobre los resultados en niños con estas enfermedades.

Las nuevas terapias han sido tratadas por el Dr. Patrick McKiernan (Birmingham, Reino Unido), el Dr. Ian Alexander (Melbourne, Australia), y el Dr. Philip Gregory (Richmond, EE.UU.).

Mientras que el trasplante de hígado (de donante vivo o de cadáver) se utiliza cada vez más para el tratamiento a largo plazo de pacientes con trastornos del ciclo de la urea y muestra resultados prometedores, otras terapias nuevas están siendo objeto de investigación en estudios clínicos (por ejemplo, el trasplante de células del hígado) o los estudios in vitro e in vivo (por ejemplo, terapia génica basada en vectores AAV y la edición del genoma in vivo con nucleasas de dedos de zinc).

Las últimas estrategias constituyen interesantes y nuevos enfoques a la corrección a largo plazo de la deficiencia hereditaria que subyace en los trastornos del ciclo de la urea. Sin embargo, necesitan ser investigados con mayor detalle en modelos animales y, si son adecuados y efectivos, en ensayos clínicos.

En la tercera sesión, el Dr. Fumio Endo (Kumamoto, Japón), el Dr. Stefan Kölker (Heidelberg, Alemania), y el Dr. Marshall Summar (Washington DC, EE.UU.) demostraron resultados en los registros de pacientes y estudios longitudinales de Japón, Europa y los EE.UU. Más de 1.000 pacientes contrastornos del ciclo dela urea (aproximadamente 200 de Japón, 350 en Europa y 600 en EE.UU.) se han inscrito a estos estudios en todo el mundo durante los últimos años.

Esta gran recogida de datos sistemática es la base para un buen estudio del fenotipo clínico, la investigación epidemiológica y la evaluación de estrategias diagnósticas y terapéuticas actualmente disponibles. Estos estudios tendrán un impacto significativo en la mejora del conocimiento de estas enfermedades raras y ayudarán a armonizar las discrepancias actuales en el tratamiento agudo y a largo plazo.

En la sesión final, la Dra. Renata Gallagher (Denver,EE.UU.) cambió de enfoque centrándose en la manifestación de la afectación hepática en pacientes con trastornos del ciclo de la urea, en particular la manifestación de la insuficiencia hepática aguda y el riesgo a largo plazo de desarrollar un carcinoma de hígado.

Para algunos pacientes, los problemas hepáticos pueden ser más pronunciados que los problemas neurológicos y por lo tanto es importante su identificación temprana.

El Dr. Avihú Boné (Melbourne, Australia) comentó la controversia en los últimos enfoques del tratamiento dietético. Mostró que la (excesiva) restricción de proteínas podría implicar muchos efectos negativos y, por lo tanto, debe evaluarse cuidadosamente la cantidad de proteína necesaria para reducir la carga de amonio y la toxicidad de glutamina por un lado y para proporcionar una base suficiente para la biosíntesis de proteínas y el crecimiento por otro lado.

Los Dres. Susan Waisbren (Boston, EE.UU.) y Peter Burgard (Heidelberg, Alemania) presentaron los resultados neuropsicológicos, de calidad de vida y anomalías de comportamiento de los pacientes del Consorcio UCD y del estudio E-IMD. Demostraron la carga significativa de las funciones neurocognitivas deterioradas y en base a ello, la reducción de la calidad de vida y las alteraciones conductuales en muchos pacientes con trastornos del ciclo de la urea.

La evaluación cuidadosa de estos parámetros es muy importante para un enfoque integral en pacientes individuales y para la adaptación de los conceptos de atención.

En resumen, la cuarta reunión satélite mostró que la investigación actual sobre los trastornos del ciclo de la urea se realiza ahora por equipos transnacionales y de colaboración dentro de una red internacional de gran actividad, incluidos los grupos de defensa de pacientes, expertos en enfermedades metabólicas, científicos básicos, psicólogos, y la industria, entre otros.