Localización glial de antiquitina: implicaciones en la epilepsia piridoxina-dependiente

Se ha descrito una alta incidencia de anomalías estructurales del cerebro en individuos con epilepsia dependiente de piridoxina (PDE). PDE es causada por mutaciones en ALDH7A1, también conocida como antiquitina. Se desconoce cómo la disfunción de antiquitina conduce a una disgenesia cerebral.

En este estudio, se analizaron los tejidos de un niño con PDE así como tejidos de un control sano y un cerebro de ratón para determinar la distribución normal de antiquitina, su distribución en la PDE y las malformaciones cerebrales asociadas.

Métodos

Se realizaron estudios histopatológicos e inmunohistoquímicos de fluorescencia  en secciones fijadas con formalina de cerebro humano.

Se utilizó tejido cerebral congelado para la medición de los metabolitos asociados a PDE y se realizó análisis de transferencia Western.

Se realizaron estudios comparativos de distribución de antiquitina en las secciones de cerebro de ratón.

Resultados

Los análisis histológicos de la corteza cerebral en PDE revelaron áreas de organización neuronal radial anormal consistente con displasia cortical focal del tipo Ia. Se identificaron neuronas heterotópicas (de localización no adecuada) en la materia blanca subcortical, como astrogliosis cortical, esclerosis del hipocampo y status marmoratus de los ganglios basales.

En la corteza cerebral postmortem del paciente con PDE se visualizaron niveles muy elevados de metabolitos de lisina. En el control humano y cerebro de ratón en desarrollo, la antiquitina fue identificada por inmunofluorescencia en la glía radial, astrocitos maduros, epéndimo y epitelio del plexo coroideo, pero no en las neuronas.

En la corteza en PDE, la inmunofluorescencia de antiquitina se atenuó en gran medida con la evidencia de acumulación perinuclear en astrocitos.

Interpretación

La antiquitina se expresa en el cerebro dentro de las células gliales y su disfunción en PDE está asociada con anomalías de la migración neuronal y otros defectos estructurales del cerebro.

Estas malformaciones persisten a pesar de la administración de suplementos de piridoxina postnatal y probablemente contribuyen a deficiencias del desarrollo neurológico.