Regulación de GTP ciclohidrolasa: implicaciones para el desarrollo y funcionamiento del cerebro

La Tetrahidrobiopterina (BH4) es esencial para la biosíntesis de dopamina, noradrenalina y serotonina, que sirven como cofactores para la tirosina hidroxilasa (TH) y triptófano hidroxilasa. La GTP ciclohidrolasa (GCH) es la primera enzima y limitante de la velocidad de la biosíntesis de BH4.

Los defectos genéticos en un alelo del gen GCH puede dar lugar a la distonía dopa-sensible debido a la deficiencia parcial de BH4. Para explorar el control transcripcional del gen GCH, analizamos la vía de señalización.

El lipopolisacárido bacteriano (LPS) permitió aumentar la expresión de GCH en las células RAW264, y la inducción de GCH por LPS fue suprimida por el tratamiento ya sea con un 2 inhibidor de MEK1 / o un inhibidor de la vía de NF-kB.

A continuación, analizamos dos tipos de ratones transgénicos deficientes en biopterina. Se encontró que ambos ratones mostraron trastornos motores con ligeras diferencias. Los niveles de dopamina y proteína TH se incrementaron notablemente y al mismo tiempo desde el nacimiento (P0) a P21 en ratones de tipo salvaje, y estos aumentos fueron abolidos en ambos tipos de ratones deficientes en biopterina.

Nuestros resultados sugieren que la manifestación del desarrollo de los síntomas psicomotores en la deficiencia de BH4 podría atribuirse al menos parcialmente a la alta dependencia para el desarrollo dopaminérgico de la disponibilidad de BH4.