Impacto funcional y estructural de las mutaciones sin sentido de mayor prevalencia en la galactosemia clásica
La galactosa-1-fosfato uridililtransferasa (GALT) es una enzima clave en el metabolismo de la galactosa, particularmente importante en el período neonatal debido a la ingestión de leche que contiene galactosa. La deficiencia de GALT da lugar a la enfermedad genética galactosemia clásica, cuya fisiopatología aún no está completamente aclarada.
Mientras se ha hipotetizado que la galactosemia clásica es el resultado del mal plegamiento de GALT, todavía falta la caracterización funcional-estructural profunda de las variantes más prevalentes de GALT, lo que dificulta el desarrollo de enfoques terapéuticos alternativos.
El objetivo de este estudio fue investigar los efectos estructurales-funcionales de nueve mutaciones en GALT, cuatro de los cuales representan la gran mayoría de las mutaciones identificadas en pacientes galactosémicos.
Se emplearon varias metodologías para evaluar el impacto de las mutaciones en la función de GALT, en las estructuras secundarias y terciarias de la proteína, y en la propensión de agregación.
Los principales efectos estructurales implican la perturbación de la propensión a la agregación, particularmente notable para la variante p.Q188R, resultante del alelo más frecuente (~ 60%) a escala mundial.
La ausencia de importantes efectos a nivel de las estructuras secundaria y terciaria sugiere que la agregación alterada da lugar a perturbaciones sutiles causando una mayor exposición y / o más residuos hidrófobos en las variantes en comparación con la GALT de tipo salvaje.
Los resultados descritos aquí indican un posible beneficio de la introducción de los reguladores de proteostasis y / o chaperonas químicas farmacológicas para prevenir la acumulación de agregados de proteínas, en las nuevas vías de investigación terapéutica de la galactosemia clásica.
Functional and structural impact of the most prevalent missense mutations in classic galactosemia.
Coelho AI(1), Trabuco M(1), Ramos R(1), Silva MJ(2), Tavares de Almeida I(2), Leandro P(2), Rivera I(2), Vicente JB(2). Mol Genet Genomic Med. 2014 Nov;2(6):484-96.
(1) Metabolism and Genetics Group, Research Institute for Medicines and Pharmaceutical Sciences (iMed.UL), Faculty of Pharmacy, University of Lisbon 1649-003, Lisbon, Portugal.
(2) Metabolism and Genetics Group, Research Institute for Medicines and Pharmaceutical Sciences (iMed.UL), Faculty of Pharmacy, University of Lisbon 1649-003, Lisbon, Portugal ; Department of Biochemistry and Human Biology, Faculty of Pharmacy, University of Lisbon 1649-003, Lisbon, Portugal.
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