Una técnica de edición genética podría evitar la transmisión de algunas enfermedades mitocondriales

Investigadores del Hospital Sant Joan de Déu, el Hospital Clínic, el Instituto de Investigaciones Biomédicas August Pi i Sunyer (IDIBAPS) y el Instituto de Bioingeniería de Catalunya (IBEC) han participado en un estudio liderado por científicos de Salk Institute en La Jolla (California) en el que han utilizado “tijeras” moleculares para eliminar las mutaciones mitocondriales en óvulos de ratón.

En este estudio, liderado por el Dr. Juan Carlos Izpisúa-Belmonte, profesor del Laboratorio de Expresión Génica en el Salk Institute, los investigadores han podido eliminar, con una técnica sencilla, las mutaciones mitocondriales en óvulos o embriones en una fase temprana del desarrollo, lo que podría evitar que los bebés hereden la enfermedad de la que sus madres son portadoras.

Las crías de ratón nacidos mediante esta técnica se desarrollaron de forma normal en la edad adulta. Además, este método permitió a los investigadores reducir con éxito los niveles de DNA mitocondrial (mtDNA) mutado responsable de la neuropatía óptica hereditaria de Leber (LHON) y la debilidad muscular neurogénica, ataxia y retinitis pigmentosa (NARP).

El equipo que ha participado en este estudio está ahora investigando la posibilidad de traducir esta tecnología a la clínica en óvulos y embriones humanos.

La perfección y seguridad de esta técnica en humanos está por demostrarse. Las nucleasas consiguen destruir gran parte del mtDNA mutado pero no todo. Así, la utilización de esta técnica en humanos es compleja, con retos técnicos como el constatar que se corrige el suficiente porcentaje de ese mtDNA como para evitar la enfermedad y que no se generan otros problemas por la manipulación. Además, también conlleva ciertos aspectos éticos y legales que deberán resolverse en el futuro.

Ahora bien, sin duda, se trata de una gran noticia y un estupendo trabajo que abre nuevas opciones terapéuticas.

Actualmente, la única opción para intentar evitar la trasmisión de la enfermedad en humanos es el diagnóstico genético pre-implantacional para seleccionar los embriones.

¿Qué son y cómo se producen las enfermedades mitocondriales?

Las enfermedades mitocondriales son enfermedades causadas por un defecto en la producción de energía dentro de las células del organismo. La mitocondria es la organela intracelular que se dedica a la producción de energía.

Las mitocondrias son unos orgánulos celulares, formados por una doble membrana (externa e interna) que limita un espacio intermembranoso y una matriz mitocondrial (espacio interior). La membrana externa es lisa pero la interna forma unos pliegues o crestas, que aumentan su superficie y permiten que se distribuyan en ellas muchas proteínas enzimáticas y de transporte, entre ellas, las que forman los complejos enzimáticos de la cadena respiratoria destinados a la producción de energía.

En el espacio interior de la mitocondria o matriz, se halla el DNA mitocondrial (mtDNA), una molécula circular formada por una doble cadena, que contiene información para 37 genes, todos ellos relacionados con la producción de energía, que es la principal función mitocondrial. Por ello, las mitocondrias son especialmente abundantes en los órganos y tejidos del organismo con mayores requerimientos energéticos.

Sin embargo, para la buena formación y funcionamiento de la mitocondria, necesitamos, además, participación de la información del DNA nuclear de la célula (nDNA).

Es decir, para la función y formación de las mitocondrias necesitamos genes nucleares y genes mitocondriales.

Así, hay enfermedades mitocondriales que tienen una herencia ligada a genes nucleares y otras tienen una herencia mitocondrial. Un defecto de la cadena respiratoria puede heredarse por vía materna si está causado por mutaciones del mtDNA (herencia materna o herencia mitocondrial), de forma autosómica recesiva o autosómica dominante si las mutaciones se producen en un gen nuclear (nDNA) y, en algunos casos, pueden producirse esporádicamente (de novo) en unos u otros.

Las mitocondrias que heredamos, proceden todas del óvulo materno, ya que es el gameto que aporta el citoplasma para la formación posterior del embrión. El espermatozoide no aporta mitocondrias. Por eso, las enfermedades mitocondriales que dependen de mutaciones de genes del mtDNA se heredan de forma materna.

La heteroplasmia

Las células vivas tienen cientos de mitocondrias y cada una de ellas contiene su propio DNA. Algunas de la mitocondrias de una célula pueden tener mutaciones en el mtDNA, mientras que otras mitocondrias pueden no tener mutaciones, es lo que llamamos heteroplasmia.

Así, en función de la cantidad (porcentaje) de mitocondrias con mtDNA mutado que tenga una célula o tejido se expresará más o menos la enfermedad. Y en función de las mitocondrias con mtDNA mutado que tenga un óvulo, será capaz de producir enfermedad en el feto y niño que se formará a partir de él.

En el estudio publicado, los investigadores recurrieron a dos tipos de moléculas, unas nucleasas (enzimas que cortan DNA), que pueden diseñarse para cortar hebras específicas de DNA y funcionar, así, como un tipo de “tijeras moleculares”. El equipo del Salk Institute diseñó nucleasas para cortar sólo el mtDNA mitocondrial, en óvulos o embriones, que contenía mutaciones patogénicas, dejando a las mitocondrias sin mutaciones.

En este estudio, los científicos, utilizando ratones que contienen dos tipos de mtDNA, evitaron selectivamente la transmisión de uno de los tipos a la siguiente generación, usando esas nucleasas específicas tanto en los óvulos como en los embriones de ratón que sólo atacan a las moléculas de mtDNA mutado.