El fenotipado en las enfermedades raras

Entendemos por enfermedad rara no diagnosticada aquella situación clínica en la que, a pesar de estar utilizando muchos recursos diagnósticos, no llegamos a saber con certeza cuál es la patología que produce los síntomas.

La apuesta del clínico (especialistas médicos, enfermería, psicología,…) debe ser llegar a medir bien los síntomas y signos del paciente, con un doble objetivo, conocer bien la sintomatología y, además, poder ayudar a bioinformáticos y genetistas moleculares a comprender los complicados hallazgos genéticos. Para ello dispone de diversas herramientas que se conocen como herramientas de fenotipado.

¿Qué supone un diagnóstico para las familias?

En ocasiones entendemos que un diagnóstico de una condición que altera de forma importante las expectativas del niño y su familia es una mala noticia. Sin embargo, en este grupo de familias con enfermedades raras, donde el diagnóstico es tan esperado, es posible que se acoja como un alivio, como un respiro y, por fin, la llegada de respuestas.

Muchas veces no supone un cambio en el tratamiento ni en el pronóstico, pero sin duda disminuye el nivel de sufrimiento e incertidumbre y ayuda mucho para realizar un adecuado asesoramiento genético.

Llegar a un diagnóstico puede resultar muy difícil. El fenotipado puede ayudar a los especialistas en este camino hacia el diagnóstico.

¿Qué es el fenotipo?

Llamamos fenotipo al conjunto de características observables que un individuo presenta como resultado de la interacción entre su genotipo (conjunto de características genéticas) y el medio que le rodea. El proceso de estudio de estas características se conoce como fenotipar.

El fenotipo de un individuo incluye su morfología, su desarrollo, sus características bioquímicas, su fisiología y su comportamiento. Todos ellos son aspectos que se deben investigar para llegar al diagnóstico de una enfermedad rara.

Dentro del fenotipo podemos hablar de un fenotipo físico, que puede mostrar condiciones dismorfológicas, y también de un fenotipo de conducta característico de cada condición genética.

Dismorfología

La dismorfología es una rama dentro de la genética que se dedica a describir y cuantificar las alteraciones físicas atendiendo a todos los rasgos físicos que son poco habituales, y más específicamente a las características faciales, de manos y pies y de genitales.

Por poner un ejemplo, podemos reconocer un niño afecto de trisomía 21 o síndrome de Down por sus características faciales, craneales o de las manos. Los dismorfólogos ponen medidas y nombres a esos rasgos que todos reconocemos en una condición genética habitual.

Ya que los niños afectados por algunas condiciones genéticas se parecen entre sí, estas medidas propuestas por los dismorfólogos ayudan al clínico a realizar el diagnóstico. Actualmente, estamos habituados a utilizar plataformas online, como Face2Gene, que ayudan a realizar este análisis, aunque en ningún caso sustituyen la labor del dismorfólogo, ya que es un trabajo que necesita de más integración e interpretación de forma personalizada.

Para poder denominar de la misma forma a todos los signos y síntomas de un individuo se están estandarizando nuevas formas de codificación, como el llamado Human Phenotype Ontology, que ayuda a que la comunicación entre personal sanitario y nuevas disciplinas, como la bioinformática, sea fluida y coherente.

En este sentido, uno de los retos de la genética es que a la gran cantidad de información que aporta la secuenciación masiva hay que aplicarle una gran parte de interpretación. Para esto ayuda la codificación de signos y síntomas. 

Fenotipo bioquímico y fisiológico

El fenotipo bioquímico y fisiológico es el conjunto de características bioquímicas y metabólicas de un individuo. Podemos estudiarlas mediante análisis bioquímicos más o menos especializados y pruebas fisiológicas que ayuden a demostrar la buena función o las posibles alteraciones de su organismo contribuyendo a su diagnóstico.

Fenotipo conductual

En el campo de la discapacidad intelectual y trastornos de conducta es además esencial realizar una buena descripción del fenotipo conductual. Este fenotipo puede ayudar al clínico, ya que igual que los rasgos físicos, es también característico de cada trastorno genético. Es una información que no se debe desperdiciar.

Algunos ejemplos:

• En general a los niños y jóvenes con síndrome de Down les cuesta mucho entender el valor del dinero.
• Los niños con síndrome de Angelman ríen con facilidad y les gusta mucho el agua.
• Los niños con síndrome de Prader Willi suelen rascarse las heridas de forma reiterativa.
• Los niños con PMM2-CDG son obstinados y perseverantes.

Y así podríamos ir detallando rasgos de conducta que se repiten entre trastornos genéticos.

El fenotipo conductual no sólo ayuda a realizar el diagnóstico, sino que también ayuda a prevenir algunos de estos rasgos, a trabajarlos de forma precoz y a corregir aquellos que resultan anómalos.

La importancia de desarrollar escalas de medida

En cuanto al resto de síntomas y signos, que a veces también son complicados de evaluar, es importante desarrollar escalas de medida que nos permitan evaluar cuál es la evolución del paciente a lo largo del tiempo y, en caso de que se prescriba una terapia, farmacológica o no, que nos permitan poder medir su efecto y ser objetivos en su valoración.

Así como la genética molecular ha avanzado de forma muy llamativa en los últimos años y tenemos la posibilidad de saber las características genéticas de cada individuo, ahora es la clínica la que debe ayudar en el complejo camino de interpretar esas características genéticas, que son muy complejas, y de conocer mejor y de forma precisa las características clínicas de cada individuo. Ambas son dos caras de una misma moneda.