Osteoartropatía ocronótica en un modelo de ratón de alcaptonuria, y su inhibición por nitisinona

Antecedentes: La Alcaptonuria (AKU) es una enfermedad metabólica rara, causada por la deficiencia de homogentisato 1,2-dioxigenasa, una enzima implicada en el catabolismo de la tirosina, lo que da lugar a la acumulación de ácido homogentísico (AHG). Con el tiempo el HGA es depositado progresivamente como un polímero (denominado pigmento ocronótico) en los tejidos que contienen colágeno, especialmente los cartílagos de las articulaciones que soportan peso, dando lugar a una grave enfermedad de las articulaciones.

Objetivos: Caracterizar la bioquímica en sangre y la artropatía en el modelo de ratón AKU (Hgd-/-). Examinar el efecto terapéutico a largo plazo del tratamiento con nitisinona, un potente inhibidor de la enzima que produce HGA.

Métodos: Se midieron los niveles de HGA plasma de AKU ratones a lo largo de su vida por cromatografía líquida de alta resolución (HPLC). Se examinó la pigmentación de secciones histológicas de la articulación de la rodilla. Se examinó el efecto del tratamiento con nitisinona en ambos tejidos.

Resultados: La media (± SE) de los niveles plasmáticos de HGA fue 3 - 4 veces más alta (0,148 ± 0,019 mM) a la registrada en AKU humana. Se observó la pigmentación de los condrocitos en el cartílago articular primero a las 15 semanas, y se encontró que aumentaba progresivamente con la edad del ratón. El tratamiento con nitisinona reducía el HGA en plasma en ratones AKU a lo largo de su vida, e previno completamente la deposición del pigmento.

Conclusiones: El ratón AKU se estableció como modelo tanto de la bioquímica plasmática de AKU como de su artropatía asociada. El tratamiento temprano de pacientes AKU con nitisinona puede prevenir el desarrollo de artropatías articulaciones asociadas. La patología celular de ocronosis en ratones AKU es idéntico al que observó en la ocronosis humana inicial y por lo tanto es un modelo en el que pueden ser estudiados las etapas tempranas de la patología de la articulación y evaluar las nuevas intervenciones.