Terapia génica en un modelo murino de acidemia metilmalónica usando genes mediados por rAAV9

La acidemia metilmalónica (MMA), es un trastorno metabólico hereditario causado por la actividad deficiente de metilmalonil-CoA mutasa (MUT) con un pronóstico que compromete la supervivencia a largo plazo de quien la padece.

Parece que la administración de un vector de virus adeno-asociado recombinante (rAAV8) puede mejorar la alteración en ratones Mut -/- (con la actividad del gen anulada) y que, de otra forma, resulta letal durante los primeros días de vida. Además, puede proporcionar corrección de la clínica de forma mantenida.

Esto abre esperanzas a la terapia génica para humanos, que probablemente requerirá de múltiples tandas de administración sistémica e idealmente, el uso de un vector que se replique también en el riñón.

Para examinar la eficacia de un virus alternativo rAAVs en el tratamiento de MMA, se elaboró un serotipo 9 de rAAV que expresa el ADNc Mut y se administró a ratones recién nacidos Mut -/- (n= 11). Se valoró la terapia génica dirigida mediante rAAV9 a nivel hepático y su expresión dentro de las siguientes 24 horas.

Efectivamente, este vector evitó la muerte de los ratones MUT -/- durante el periodo neonatal y a largo plazo les confirió supervivencia, una marcada mejoría del metabolismo y preservó su función renal y la estructura del tejido renal.

La administración sistémica a dosis equivalentes a las administradas en ensayos clínicos humanos (2,5 × 109 GC rAAV9 por gramo) a ratones adultos MUT -/- (n= 5) también mejoró la tasa de metabolitos circulantes, la capacidad oxidativa del propionato in vivo y la expresión del gen en el riñón y el hígado.

Nuestros datos apoyan el uso de un vector de rAAV9 en el tratamiento crónico de la MMA mut 0, destacando la mejoría renal ofrecida por este serotipo nuevo.