Exclusión de pseudoexón por terapia “antisentido” en aciduria metilmalónica (MMAuria).

El desarrollo de las terapias de exclusión de pseudoexón por modificación antisentido del proceso de corte-empalme (splicing) de pre-mRNA representa un tipo de medicina genética personalizada.

Presentamos la terapia celular antisentido y los ensayos basados en splicing celular para investigar el efecto de dos nuevos cambios intrónicos profundos c.1957-898A> G y > c.1957-920C identificados en el gen de la metilmalonil-coenzima A (CoA) mutasa (MUT).

Los resultados muestran que el cambio de nucleótido c.1957-898A> G es una mutación patológica activadora de la inserción del pseudoexón y que el tratamiento con oligonucleótidos morfolino antisentido (AMO) lleva a la recuperación de la actividad MUT del 25 a 100% del rango control en fibroblastos de pacientes. Por el contrario, el cambio c.1957-920C> A, identificado en dos líneas celulares de fibroblastos con c.1885A> G (p.R629G) o c.458T> A (p.D153V), parece una variante rara de significación clínica incierta. El análisis funcional de c.1885A> G y> c.458T A indica que son las mutaciones causantes de enfermedad en estos dos pacientes.

Estos resultados resaltan la necesidad de explorar la región intrónica descrita para hallar mutaciones en pacientes con MUT, seguida de análisis funcional para demostrar la patogenicidad de los cambios identificados, y ampliar el trabajo previo de aplicabilidad del enfoque antisentido en aciduria metilmalónica (MMAuria) para una mutación intrónica nueva.