Desdiferenciación y aberraciones del compartimento endolisosomal caracterizan la primera etapa de la cistinosis nefropática

La cistinosis nefropática, una enfermedad de depósito lisosomal causada por mutaciones en el gen CTNS que codifica el transportador cistinosina de cistina lisosomal, se caracteriza por disfunción generalizada del túbulo proximal (PT) que avanza, si no se trata, a insuficiencia renal crónica terminal.

La patogénesis del transporte celular del PT defectuoso en la cistinosis nefropática sigue siendo poco clara.

Hemos caracterizado una línea de ratones C57BL / 6 Ctns recientemente generada y analizado la captación endocítica, la función lisosomal y los marcadores de desdiferenciación y proliferación utilizando cultivos primarios de células epiteliales de PT derivadas de camadas de Ctns (- / -) y Ctns (+ / +).

Estudios metabólicos revelaron que ratones Ctns (- / -) muestran una disfunción progresiva del PT caracterizada por proteinuria de bajo peso molecular (LMW), glucosuria y fosfaturia, antes de daño estructural y en ausencia de insuficiencia renal.

Estos cambios están relacionados con la disminución de la expresión de los receptores megalina y cubilina y al aumento de las tasas de desdiferenciación (factor de transcripción ZONAB) y proliferación (PCNA y ciclina D1).

Los estudios sobre las células PT derivados de riñones Ctns (- / -) confirman la sobrecarga de cistina, con acumulación de lisosomas disfuncionales agrandados y reducción de la expresión de los receptores endocíticos que se traduce en la disminución de la captación de ligandos específicos.

Estos cambios estaban relacionados con una pérdida de integridad de las uniones con una translocación nuclear de ZONAB y aumento de la proliferación, como se observa en riñones Ctns (- / -).

Estos datos revelan que la ausencia de cistinosina en células PT provoca aberraciones del compartimento endolisosomal, defectos de transporte y un programa de transcripción anormal en la etapa temprana de la cistinosis nefropática.

Las primeras manifestaciones de la cistinosis pueden ofrecer nuevos objetivos para la intervención, antes de que el daño renal irreversible.