Evaluación de la fenilalanina amonia liasa PEGilada en ratones para el tratamiento de la fenilcetonuria (PKU).

La fenilcetonuria (PKU), un fenotipo Mendeliano, autosómico recesivo, es un error congénito del metabolismo un error congénito del metabolismo que causa problemas de desarrollo cognitivo postnatal en ausencia de tratamiento.

Hemos usado el modelo de ratón Pah(enu2/enu2) para estudiar la terapia de sustitución enzimática oral con varias fórmulas químicas modificadas de fenilalanina amonia liasa (Av-p.C503S/p.C565S/p.F18A PAL).

Los estudios “in vivo” con la fórmula más efectiva terapéuticamente (5kDa PEG-Av-p.C503S/p.C565S/p.F18A PAL) revelan que este conjugado, administrado por vía oral, da lugar a una reducción de los niveles de Phe plasmáticos estadísticamente significativa (p=0.0029) y terapéuticamente relevante (~40%). La reducción de la Phe tiene lugar de forma dosis- dependiente y sobrecarga-dependiente; una reducción clínicamente mantenida y estadísticamente significativa de los niveles plasmáticos de Phe se observa con un tratamiento entre 0.3 y 9 UI y con dosis más frecuentes y menores.

La terapia oral con PAL podría utilizarse potencialmente como tratamiento adjunto, quizá con tratamiento dietético y funcionaría independientemente de la fenilalanina hidroxilasa (PAH), corrigiendo la hiperfenilalaninemia independientemente de las mutaciones de PAH portadas por el paciente.