Hotspots mutacionales en la flavoproteína transferidora de electrones dan lugar a un plegamiento y función defectuosos en la deficiencia múltiple de Acil-CoA deshidrogenasas

Hemos llevado a cabo un extenso análisis in silico en 18 mutaciones sin sentido asociadas a enfermedad que se encuentran en flavoproteína transferidora de electrones (ETF), y hemos hallado que las mutaciones esencialmente se pueden considerar en dos grupos, uno en el que las mutaciones afectan al plegamiento y ensamblaje de proteínas, y otro en que las mutaciones alteran la actividad catalítica y perturban las interacciones con deshidrogenasas asociadas.

Hemos analizado experimentalmente tres de estas mutaciones, ETFβ-p.Cys42Arg, ETFβ-p.Asp128Asn y ETFβ-p.Arg191Cys, que se han encontrado en forma homocigota en los pacientes y que tipifican diferentes escenarios con respecto al fenotipo clínico.

La mutación ETFβ-p.Cys42Arg, relacionada con una forma severa de múltiple deficiencia de acil-CoA deshidrogenasas (MAD), afecta directamente a la zona de unión de AMP y los contactos entre subunidades y perjudica el plegamiento correcto de proteínas.

Las otras dos variaciones, ETFβ-p.Asp128Asn y ETFβ-p.Arg191Cys, se asocian con MADD leve, pero estas mutaciones tienen un impacto diferente en la ETF. Ambas disminuyen sustancialmente la actividad enzimática y
la estabilidad de conformación. En conjunto, este estudio combina el análisis in silico de mutaciones con datos experimentales y ha permitido el establecimiento de puntos calientes estructurales en ETF que son útiles para proporcionar una base para la predicción del efecto de las mutaciones en la ETF.