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Mecanismos moleculares de la respuesta a riboflavina en pacientes con cambios en ETF-QO y deficiencia múltiple de acil-CoA deshidrogenasa

Publicaciones científicas
14/10/2015

Se conocen desde hace años formas de la deficiencia múltiple de acil-CoA deshidrogenasa que responden a riboflavina (RR-MADD), pero con presuntos defectos en la formación del co-factor flavin-adenindinucleótido (FAD) en lugar de los defectos genéticos de la flavoproteína transferidora de electrones (ETF) o flavoproteína-ubiquinona oxidorreductasa (ETF-QO).

Se estableció recientemente que un número de pacientes RR-MADD tenían defectos genéticos en ETF-QO y que la bien documentada eficacia clínica del tratamiento con riboflavina podía estar basada en un efecto de chaperona que puede compensar los defectos hereditarios en el plegamiento de ETF-QO.

En el presente estudio, investigamos los mecanismos moleculares y las relaciones genotipo-fenotipo para la capacidad de respuesta a riboflavina en MADD, utilizando un sistema de expresión de células HEK-293 humano. Se estudió la influencia de la riboflavina y la temperatura en el nivel de estado estacionario y la actividad de las proteínas ETF-QO mutadas identificadas en pacientes con RR-MADD, o MADD sin respuesta y parcialmente sensibles a riboflavina.

Nuestros resultados mostraron que las proteínas ETF-QO mutadas asociadas a las MADD no-sensibles y parcialmente sensible causaban un mal plegamiento grave de las proteínas ETF-QO mutadas cuando eran cultivadas en medios con concentraciones complementadas con riboflavina. En contraste, las proteínas ETF-QO mutadas asociados con RR-MADD causaban defectos de plegamiento más leves cuando se cultivaban en las mismas condiciones.

La disminución de la estabilidad térmica de las variantes mutadas mostró que FAD no corrige completamente los defectos estructurales inducidos por la mutación. Esto podría causar una fuga de electrones y el aumento de las especies reactivas del oxígeno, como se refleja en una mayor cantidad de producción de peróxido en células HEK-293 que expresan las proteínas ETF-QO mutadas.

Por último, encontramos indicios de asociación prolongada de proteínas ETF-QO mutadas con la chaperonina Hsp60 en la matriz mitocondrial, lo que indica de las mutaciones en ETF-QO causan defectos de plegamiento en las proteínas.

Molecular mechanisms of riboflavin responsiveness in patients with ETF-QO variations and multiple acyl-CoA dehydrogenation deficiency.

Cornelius N, Frerman FE, Corydon TJ, Palmfeldt J, Bross P, Gregersen N, Olsen RK.

Hum Mol Genet 2012;21(15):3435-48.

The Research Unit for Molecular Medicine, Aarhus University Hospital and Department of Clinical Medicine, Aarhus University, Denmark. nanna.cornelius@ki.au.dk

Última modificación: 
14/10/2015

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