Modulación terapéutica del metabolismo cerebral de L-lisina en un modelo de ratón para la aciduria glutárica tipo-1

La aciduria glutárica tipo 1 (GA1), una deficiencia hereditaria de glutaril-CoA deshidrogenasa (GDH) localizada en la etapa final común al metabolismo de L-lisina, L-hidroxilisina y L-triptófano, causa la acumulación de los ácidos neurotóxicos glutárico y 3-hidroxiglutárico, así como la de glutarilcarnitina no tóxica.

La mayoría de pacientes no tratados desarrollan un daño cerebral irreversible durante la infancia, que puede evitarse en la mayoría de los casos si el tratamiento metabólico con una dieta baja en L-lisina y suplementada con L-carnitina se inicia en el período neonatal. El efecto bioquímico de este tratamiento es algo incierto ya que las concentraciones cerebrales de los metabolitos neurotóxicos solo pueden determinarse por técnicas invasivos. Por ello, hemos estudiado el efecto bioquímico y el mecanismo de tratamiento metabólico en ratones con deficiencia de GDH, un modelo animal con pérdida completa de dicha actividad enzimática, estudiando los cambios específicos de tejidos debidos a los metabolitos neurotóxicos y las enzimas clave del metabolismo de la lisina.

Demostramos que la dieta baja en lisina, pero no la suplementación con carnitina, disminuyen la concentración de ácido glutárico en el cerebro, hígado, riñón y suero. La suplementación con L-carnitina restaura el pool de carnitina libre y mejora la formación de glutarilcarnitina. El efecto de la dieta baja en lisina aumenta añadiendo L-arginina a la terapia, lo que proponemos que tiene lugar como resultado del efecto competitivo de L-lisina en el sistema de transporte y(+) a través de la barrera hematoencefálica y el transporte mitocondrial de ornitina. La L-lisina puede ser catabolizada a través de las vías mitocondrial de formación de sacaropina y peroxisomal de pipecolato. Este estudio muestra que la vía peroxisomal de formación de pipecolato es la ruta más importante de degradación de la lisina en el cerebro mientras que la ruta de la sacaropina es la más importante en el hígado. Interesantemente, el tratamiento con clofibrato disminuye las concentraciones cerebrales y hepáticas de ácido glutárico en los ratones con GA1.

Este hallazgo abre nuevas perspectivas terapéuticas, tales como la estimulación farmacológica de una vía alternativa de oxidación de la L-lisina en los peroxisomas. En conclusión, este estudio aporta nueva luz a las discrepancias entre el metabolismo cerebral y hepático de la L-lisina, aporta por primera vez una prueba bioquímica de la base del tratamiento de la GA1 y sugiere que la optimización del tratamiento se puede alcanzar por competición entre L-lisina y L-arginina a nivel de barreras fisiológicas y activación de la oxidación peroxisomal de la lisina y degradación del GA.