Terapia génica en un modelo murino de acidemia metilmalónica usando genes mediados por rAAV9
La acidemia metilmalónica (MMA), es un trastorno metabólico hereditario causado por la actividad deficiente de metilmalonil-CoA mutasa (MUT) con un pronóstico que compromete la supervivencia a largo plazo de quien la padece.
Parece que la administración de un vector de virus adeno-asociado recombinante (rAAV8) puede mejorar la alteración en ratones Mut -/- (con la actividad del gen anulada) y que, de otra forma, resulta letal durante los primeros días de vida. Además, puede proporcionar corrección de la clínica de forma mantenida.
Esto abre esperanzas a la terapia génica para humanos, que probablemente requerirá de múltiples tandas de administración sistémica e idealmente, el uso de un vector que se replique también en el riñón.
Para examinar la eficacia de un virus alternativo rAAVs en el tratamiento de MMA, se elaboró un serotipo 9 de rAAV que expresa el ADNc Mut y se administró a ratones recién nacidos Mut -/- (n= 11). Se valoró la terapia génica dirigida mediante rAAV9 a nivel hepático y su expresión dentro de las siguientes 24 horas.
Efectivamente, este vector evitó la muerte de los ratones MUT -/- durante el periodo neonatal y a largo plazo les confirió supervivencia, una marcada mejoría del metabolismo y preservó su función renal y la estructura del tejido renal.
La administración sistémica a dosis equivalentes a las administradas en ensayos clínicos humanos (2,5 × 109 GC rAAV9 por gramo) a ratones adultos MUT -/- (n= 5) también mejoró la tasa de metabolitos circulantes, la capacidad oxidativa del propionato in vivo y la expresión del gen en el riñón y el hígado.
Nuestros datos apoyan el uso de un vector de rAAV9 en el tratamiento crónico de la MMA mut 0, destacando la mejoría renal ofrecida por este serotipo nuevo.
Gene therapy in a murine model of methylmalonic acidemia using rAAV9-mediated gene delivery.
Sénac JS(1), Chandler RJ, Sysol JR, Li L, Venditti CP.Gene Ther. 2012 Apr;19(4):385-91.
(1)Organic Acid Research Section, Genetics and Molecular Biology Branch, National Human Genome Research Institute, National Institutes of Health, Bethesda, MD 20892, USA.
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