Análisis genético de tres genes causantes de aciduria metilmalónica aislada: identificación de 21 variantes alélicas nuevas.

La aciduria metilmalónica (MMA) aislada es un error innato del metabolismo debido a la isomerización deficiente de la L-metilmalonil-CoA a succinil-CoA. Esta reacción es catalizada por la proteína mitocondrial metilmalonil-CoA mutasa (MCM, CE 5.4.99.2), una enzima adenosilcobalamina-dependiente. Se han descrito cuatro formas diferentes de MMA aislada: mut MMA asociada a defectos en el apoenzima MCM, y fenotípicamente dividida en dos subtipos de MMA mut- y mut0, y tres defectos diferentes que participan en la síntesis de la forma activa del cofactor adenosilcobalamina, denominado MMA cbl, y se divide en tres diferentes grupos de complementación cblA, cblB y cblH asociadas a defectos en los genes MMAA y MMAB y con una proteína no identificada, respectivamente.

En este trabajo describimos el análisis genético de 25 pacientes con MMA, principalmente de España. Los pacientes han sido clasificados mediante procedimientos bioquímicos y celulares, y se han identificado 13 MMA mut, 7 cblA, 2 cblB y noncblA 3 y ningún paciente CblB. El análisis por secuenciación de cDNA y de ADN genómico de la MUT, MMAA, y los genes MMAB nos han permitido identificar 27 cambios diferentes, 21 de los cuales son mutaciones nuevas. Entre los mutaciones con pérdida de sentido (missense) identificadas en el gen MUT sólo uno, el cambio c.970G> A (p.A324T) situado en el dominio de unión del sustrato es probablemente una mutación mut-. El resto de las mutaciones sin sentido c.326A> G (p.Q109R), c.983T> C (p.L328P), c.1846C T> (p.R616C), y c.1850T> G (p.L617R) son probablemente mut0.

En los pacientes MMAA analizados, son prevalentes las mutaciones de corrimiento de marco de lectura (frameshift). Se ha explorado la correlación genotipo-fenotipo de esta enfermedad clínicamente heterogénea.