Hola José Luis,
Todos los estudios se deben interpretar en el contexto en que se han solicitado, por lo que es difícil explicarte qué significa si no sabemos a quién pertence el estudio y por qué se ha pedido. Intentemos explicar desde el punto de vista únicamente molecular.
La mutación c.110_111dupGC está descrita en la población ibérica (España y Portugal) como causante de deficiencia de CPTII. La deficiencia de CPT II es una enfermedad autosómica recesiva, por lo que los pacientes han de tener las dos copias del gen alteradas para presentar síntomas. Generalmente, todos tenemos dos copia de cada gen, una heredada de nuestro padre y otra de nuestra madre. Así, los pacientes con CPTII pueden presentar esta mutación en ambos alelos o esta mutación con otra mutación diferente.
Presentar la mutación c.110_111dupGC en heterozigosis significa que se presenta una copia alterada, no la otra. Presentar dos mutaciones c.110_111dupGC en homozigosis significaría que ambos alelos (coìas del gen) tiene la misma mutación.
En cuanto al significado de la mutación, quiere decir que se han insertado varios nucleótidos en la secuencia de forma errónea. Los nucleótidos se leen en forma de tripletes o codones, y cada triplete o codón determina un aminoácido, aunque hay un codón que determina que se acabe la lectura del gen. Pues si hay una inserción de un número de nucleótidos que no es múltiplo de tres, se da la muy alta probabilidad de que, al alterarse el marco de lectura (la lectura de tres en tres que es correcta) se lea de forma incorrecta y además se presente un codón stop de forma prematura, dando lugar a que no se siga leyendo el gen de forma prematura, ocasionando una proteína más pequeña de lo que toca, además de anómala. Es una proteína truncada. Al producirse esa inserción en la parte más inicial del gen produce una proteína a la que le falta el 94% de su cadena de aminoácidos, es decir, tiene el 6% de ellos.
Dejo unos enlaces de artículos sencillos donde se explica cómo se producen las mutaciones que dan lugar a un codón de parada prematuro, ya que producen un cambio en el marco de lectura del gen (frameshift). Espero que sea comprensible.
http://www.guiametabolica.org/noticia/gen-proteina-0
http://www.guiametabolica.org/noticia/tipos-mutaciones sobre todo los puntos 5 y 8.
Recibe un cariñoso saludo,
Dra. M Serrano
Sº Neuropediatría
CIBERER
Hospital Sant Joan de Déu.
Comentarios
Hola Dra. M Serrano,
El estudio me pertenece a mi y se me ha pedido porque desde niño vengo quejándome de dolores y mialgias musculares pero no muy fuertes; pero desde hace unos 4 o 5 años vengo sufriendo ataques recurrentes de mialgias, calambres, rigidez muscular, a veces orina de color oscuro y debilidad generalizada, desencadenadas por el ejercicio físico de larga duración y/o de moderada intensidad. Ya sea andar, correr, coger peso, trabajando, etc. Y hace un año sufrí un episodio de rabdomiolisis por el que estuve hospitalizado 10 días. Con poco que haga de ejercicio me sube la CPK.
Me han hecho de todo, EMGs, RM y RM muscular, tests de isquemia muscular y montones de analíticas y todo a salido normal. Lo único que sale alterado es el estudio genético. Le envío integro lo que dice el estudio:
"*Se amplía el estudio mediante secuenciación del gen CPT2 (Deficiencia de Carnitina palmitoiltransferasa tipo 2)
RESULTADO: SE HA IDENTIFICADO UNA DUPLICACIÓN PATOGÉNICA EN HETEROCIGOSIS.
Se ha identificado por secuenciación la presencia en heterocigosis de la duplicación patogénica c.110_111dupGC, que da lugar a un codón de parada prematuro, provocando un decaimiento del ARNm de CPT2 o bien una proteína truncada (p.Arg37GlnfsX57), con una pérdida del 94% de los aminoácidos.
Esta mutación se encuentra descrita en la base de datos HGMD con el número de acceso CI001565 asociada a deficiencia en carnitina palmitoil transferasa 2.
VARIANTES PROBABLEMENTE BENIGNAS:
Variante Estatus Identificador rs
c.1102 G>A (p.VaI3681Ie)* Heterocigosis rs1799821
El polimorfismo p.v3681 por si mismo no afecta sustancialmente la actividad de CPT2, pero en combinación con alguna mutación pueden ocasionar un descenso significativo de la actividad enzimática, pudiendo en estos casos ocasionar clínica.
INTERPRETACIÓN:
-El paciente porta la duplicación patogénica c.110_111dupGC en heterocigosis.
-La presencia del polimorfismo p.v3681 en asociación con una mutación patogénica ( en disposición trans) podría dar lugar a síntomas clínicos por una deficiencia considerable de la actividad enzimática de carnitina palmitoil transferasa II.
-En base a lo anteriormente mencionado, no se puede descartar que el paciente pudiese tener sintomatología clínica debido a su genotipo.
-Se recomienda el análisis de los progenitores del paciente de la duplicación y el polimorfismo detectados con el fin de establecer su segregación e intentar dilucidar el posible papel de ambas variantes del paciente."
¿Que me puede decir ahora con todos estos datos y el estudio genético completo?
Un saludo.
Hola José Luis,
Lo cierto es que es una situación compleja de explicar. Si ves que no se me entiende, nos vuelves a escribir.
Por una parte, es importante que los síntomas que presentas y que conocen bien tus especialistas (no sólo en cuanto a síntomas, también en cuanto a hallazgos analíticos, EMG y de imagen) encajen bien en una deficiencia aunque sea parcial de CPTII. Desde aquí, en esto en concreto es difícil que podamos asesorarte, porque, además nosotros somos un centro pediátrico.
Por otra parte, sí podemos ayudar a comprender la recomendación que hacen los genetistas en cuanto al estudio molecular. Creo que muy importante para salir de dudas respecto al diagnóstico de base de lo que te ocurre es la recomendación que hacen al final: "Se recomienda el análisis de progenitores". Esto es porque han encontrado en el estudio genético dos cambios, uno que altera claramente a la proteína y otro, el polimorfismo, que la altera sutilmente, pero que tal vez sumado a la mutación, de repente adquiere más importancia.
Desde un punto de vista teórico (insisto en que aquí tiene que ser vuestro especialista y genetista a la luz de la clínica el que tiene más capacidad para analizarlo):
1. Si estudiásemos a tus progenitores y resulta que ninguno de ellos es portador de la mutación c.110_111dupGC, esto iría más a favor de que, efectivamente, es la causa de lo que te ocurre.
2. Si estudiásemos a tus progenitores y resulta que uno es portador de la mutación c.110_111dupGC y otro es portador del polimorfismo, también apoyaría que puede ser la causa de lo que te ocurre.
3. Ahora bien, si estudiamos los progenitores y resulta que uno de los dos tiene tanto la mutación como el polimorfismo (es decir es genéticamente como tú en ese gen) y, sin embargo, no tiene manifestacíones clínicas, esto iría más en contra de que fuera la causa ya que uno de tus padres lo tiene sin clínica. A esto es a lo que se refieren con lo de la segregación, a ver si mutación y polimorfismo se heredan juntos o cada uno viene de un progenitor.
Lo dicho, es un tema complejo de explicar que debe ser interpretado en conjunto con la clínica, pero si ves que hace falta explicarlo mejor, nos lo dices.
Recibe un cariñoso saludo,
Dra. M Serrano
Sº Neuropediatría
CIBERER
Hospital Sant Joan de Déu.
Hola Dra. M Serrano,
Por una parte decirle que en cuanto a los hallazgos analíticos (dos EMGs, RM y RM muscular, dos tests de isquemia muscular, un perfil de acilcarnitinas y montones de analíticas son normales, ninguno encaja en una deficiencia ni total ni parcial de CPTII.
Por otro lado decirle que por desgracia a mi padre es imposible hacerle el estudio genético ya que falleció hace 8 años. Lo único que te puedo decir es que tanto mi padre como mi madre de siempre se han quejado de dolores y mialgias musculares aunque ninguno de ellos ha llegado a tener una rabdomilosis como es mi caso.
¿Qué me puede decir ahora con estos datos? ¿Qué se puede a hacer? ¿Se pueden practicar más pruebas analíticas?
Hola José Luis,
En tal caso yo buscaría otra causa que encaje mejor con la clínica descrita en las formas, aunque sea leves, de CPTII. No obstante, sí que parece adecuado completar, en lo posible, el estudio genético familiar, en este caso en tu madre, para ver lo que comentábamos de si coexisten mutación y polimorfismo.
Por otro lado, en ocasiones, en algunas enfermedades o sintomatologías hay lo que se conoce como enfermedades poligénicas, donde mutaciones en genes diferentes pueden explicar una sintomatología única. Esto es frecuente en enfermedades como las distrofias de retina, así que es posible que ocurra en otras enfermedades donde muchos genes trabajan en red y si dos fallan es como si se acumularan dos mutaciones en un mismo gen, o al menos, es causa suficiente para tener manifestaciones clínicas.
Creo que el mejor consejo que puedo darte es que te pongas en manos de un buen genetista clínico que os pueda orientar para poder llegar a determinar si los síntomas que refieres son de base genética o no.
Recibe un cariñoso saludo,
Dra. M Serrano
Sº Neuropediatría
CIBERER
Hospital Sant Joan de Déu.
Buenas tardes,
Al final de muchas pruebas y muchos estudios me han confirmado la deficiencia de CPTII por mutación del DNA nuclear. Las pruebas claves han sido una biopsia muscular y un estudio enzimático del musculo, en el que dice que la actividad de CPTII en musculo es prácticamente nula (V=0,03 / VRef= 0,34 - 0,96). Según la neuróloga no se pudo detectar la segunda mutación en el gen que codifica la enzima, pues no siempre es técnicamente posible detectar todos los tipos de mutaciones posibles y que ya no me van hacer mas pruebas.
El único inconveniente es que esta doctora se ha limitado a recomendarme que tome Carnicor dos veces al día y que si veo que no me hace nada que lo deje de tomar, pero ya está. Ni me ha mandado un rutina de ejercicios o hacerme un plan de actividad física, se ha limitado a decirme que evite hacer ejercicio que no exceda de 10 - 15 minutos y que no haga esfuerzos. Pero no me ha dicho que rutina seguir en mi vida diaria así como si puedo trabajar en profesiones que requieran actividad física. De hecho yo soy trabajador del campo y lo he tenido que dejar.
¿Que puede decirme de todo esto?
Buenas tardes Dra. M Serrano,
Al final de muchas pruebas y muchos estudios me han confirmado la deficiencia de CPTII por mutación del DNA nuclear. Las pruebas claves han sido una biopsia muscular y un estudio enzimático del musculo, en el que dice que la actividad de CPTII en musculo es prácticamente nula (V=0,03 / VRef= 0,34 - 0,96). Según la neuróloga no se pudo detectar la segunda mutación en el gen que codifica la enzima, pues no siempre es técnicamente posible detectar todos los tipos de mutaciones posibles y que ya no me van hacer mas pruebas.
El único inconveniente es que esta doctora se ha limitado a recomendarme que tome Carnicor dos veces al día y que si veo que no me hace nada que lo deje de tomar, pero ya está. Ni me ha mandado un rutina de ejercicios o hacerme un plan de actividad física, se ha limitado a decirme que evite hacer ejercicio que no exceda de 10 - 15 minutos y que no haga esfuerzos. Pero no me ha dicho que rutina seguir en mi vida diaria así como si puedo trabajar en profesiones que requieran actividad física. De hecho yo soy trabajador del campo y lo he tenido que dejar.
¿Que puede decirme de todo esto?
Buenas tardes Dra. M Serrano,
¿Podría usted o alguien contestarme?
Buenas tardes José Luís, lamentablemente nuestro equipo médico no puede prescribite ningún tratamiento o rutina de ejercicios a seguir. La información contenida en nuestra web y las respuestas de nuestros profesionales son de carácter divulgativo y orientativo y en ningún caso pretendemos ser un substitutivo del consejo que vuestros médicos os puedan proporcionar conociendo vuestro caso personlamente. Sentimos no poder ser de más ayuda.
Nuestra recomendación es que vuelvas a consultar con tu doctora o busques una segunda opinión médica en un centro médico para adultos, ya que nuestro hospital sólo atiende niños. Saludos.
Júlia Cutillas
Responsable de contenidos de Guía métabolica
Hospital Sant Joan de Déu Barcelona