Control del amonio y resultado neurocognitivo en pacientes con trastornos del ciclo de la urea tratados con fenilbutirato de glicerol
El fenilbutirato de glicerol está en estudio para el tratamiento de los defectos del ciclo de la urea (UCD), raros trastornos metabólicos hereditarios que se manifiestan con hiperamonemia y deterioro neurológico.
Presentamos los resultados de un ensayo clínico en Fase 3, aleatorizado, doble ciego, ensayo cruzado comparando el control de amonio, evaluado como el área bajo la curva de las 24 horas (NH3 -AUC0-24hr), y la farmacocinética durante el tratamiento con fenilbutirato de glicerol frente fenilbutirato de sodio (NaPBA) en pacientes adultos UCD y los resultados combinados de cuatro estudios que incluyeron tratamiento con fenilbutirato de glicerol a corto y a largo plazo.
El fenilbutirato de glicerol no fue inferior a NaPBA con respecto al control de amonio en el estudio, con una media (desviación estándar, DE) NH3 -AUC0-24hr de 866 (661) frente a 977 (865) mol x h/L para fenilbutirato glicerol y NaPBA, respectivamente.
Entre los 65 pacientes adultos y pediátricos que completaron las tres comparaciones de fenilbutirato de glicerol frente NaPBA a corto plazo diseñados de manera similar, NH3 -AUC0-24hr fue direccionalmente inferior con fenilbutirato de glicerol en cada estudio, similar entre todos los subgrupos, y significativamente menor (P <0,05) en el análisis conjunto, al igual que la glutamina plasmática.
Los perfiles de amonio de 24 horas fueron consistentes con el comportamiento de liberación lenta de fenilbutirato de glicerol y un mejor control de amonio durante la noche.
Durante los 12 meses de tratamiento de no ciego con fenilbutirato de glicerol, el amonio medio fue normal en los pacientes adultos y pediátricos y la función ejecutiva en los pacientes pediátricos, incluyendo la regulación del comportamiento, la fijación de objetivos, la planificación, y la auto-monitorización, mejoraron significativamente.
Conclusión
El fenilbutirato de glicerol presenta una farmacocinética y control de amonio favorable en relación con el NaPBA en pacientes con UCD y el tratamiento con fenilbutirato de glicerol a largo plazo en pacientes pediátricos con UCD se asoció con la mejora de la función ejecutiva.
(ClinicalTrials.gov NCT00551200, NCT00947544, NCT00992459, NCT00947297). (HEPATOLOGY 2012).
Diaz GA(1), Krivitzky LS, Mokhtarani M, Rhead W, Bartley J, Feigenbaum A, LongoN, Berquist W, Berry SA, Gallagher R, Lichter-Konecki U, Bartholomew D, Harding CO, Cederbaum S, McCandless SE, Smith W, Vockley G, Bart SA, Korson MS, Kronn D, Zori R, Merritt JL 2nd, C S Nagamani S, Mauney J, Lemons C, Dickinson K, Moors TL, Coakley DF, Scharschmidt BF, Lee B. Hepatology 2013;57(6):2171-9. (1) Mount Sinai School of Medicine, Department of Genetics and Genomic Sciences, Department of Pediatrics, New York, NY, USA.
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