Avances en terapia génica para el tratamiento de las enfermedades metabólicas

Podríamos decir que hoy en día estamos de enhorabuena en el camino de la terapia génica para las enfermedades metabólicas. Y estamos de enhorabuena porque podemos explicar una historia, aquí muy resumida, de más de dos décadas de recorrido, con un final feliz.

La terapia génica se inició a finales de la década de 1980 y en el año 1990 se llevó a cabo un primer ensayo clínico en pacientes con una enfermedad metabólica, la inmunodeficiencia severa combinada per déficit de la enzima adenosina desaminasa (ADA-SCID). En aquel momento el ensayo no tuvo buen resultado y no se observó ninguna mejoría en la evolución de la enfermedad, aunque tampoco se describieron efectos nocivos.

Unos años después, otro grupo decidió emprender nuevamente ensayos clínicos de terapia génica para la misma enfermedad, pero incorporando algunas modificaciones técnicas que, durante esos años de investigación, se había demostrado que podían ser importantes.

El año 2016 este tratamiento ha sido aprobado por la Agencia Europea del Medicamento para su comercialización, después de más de 20 años desde el inicio del segundo ensayo clínico y la demostración de que esta terapia conseguía reconstituir la inmunidad de los niños tratados, logrando la normalización de los recuentos de células T y la funcionalidad de células B.

Desde ahora, los niños diagnosticados de ADA-SCID que no tengan un donante histocompatible que les permita recibir un trasplante de médula ósea, podrán ser tratados mediante terapia génica.

En este caso, la terapia consistirá en obtener células progenitoras hematopoyéticas del paciente y, de forma ex-vivo en el laboratorio, manipularlas para introducir mediante un vector retroviral una copia correcta del gen ADA. Después, estas células serán reinfundidas al paciente y se iniciará ya la recuperación.

Se han necesitado 26 años, mucha investigación y el compromiso de profesionales y familias, pero hoy en día los niños con ADA-SCID tienen una buena opción terapéutica.

Éste es el segundo medicamento de terapia génica que se comercializará, porque el primero se aprobó el 2012 y fue también para una enfermedad metabólica, la deficiencia de lipoproteína lipasa (LPLD).

Su aplicación se aprobó para adultos y consiste en la inyección intramuscular de un vector viral adeno-asociado que transporta una copia correcta del gen de la lipoproteína lipasa.

Las enfermedades metabólicas son muchas y muy diversas, porque el metabolismo es clave para la funcionalidad de nuestras células y, por lo tanto, para el conjunto del organismo. Conocer la genética, el trastorno celular y la fisiopatología de la enfermedad es imprescindible para poder iniciar el diseño de una posible terapia génica.

Hoy en día, además de ADA-SCID y LPLD, que ya han entrado en otra fase, existen ensayos clínicos de terapia génica para otras enfermedades metabólicas, por ejemplo, para algunas enfermedades lisosomales, como Sanfilippo o Tay-Sachs, o glucogenosis, como la enfermedad de Pompe.

También hay ensayos para algunas leucodistrofias, etc... En fases menos avanzadas, en estudios preclínicos hay más terapias en desarrollo que en unos años se confía que podrán transferirse a la clínica. Por lo tanto, el camino no solo está abierto, sino que está avanzando rápidamente.

De hecho, mientras comenzamos a tener los primeros medicamentos de terapia génica, la investigación en los laboratorios ha entrado en una nueva era, la que llamamos “edición genómica”.

Ahora podemos modificar el genoma de unas células en cultivo, de manera que se pueda corregir una mutación puntual o se pueda introducir la copia del gen correcto en la región del genoma adecuada. Esta tecnología abre las puertas a la reparación génica.

Precisamente, en 2016 se han publicado unos primeros estudios en modelos animales de enfermedad, que demuestran que con estas herramientas es posible corregir defectos metabólicos.

Aún hay mucho camino para recorrer, sobretodo porque se necesita abordar extensamente la especificidad de la tecnología y la ausencia de efectos secundarios. En este sentido, el Institut d’Investigacions Biomèdiques August Pi i Sunyer (IDIBAPS), en colaboración con el Servicio de Bioquímica y Genética Molecular del Hospital Clínic de Barcelona, trabajan en el diseño de una estrategia de edición genómica para un futuro tratamiento de la aciduria glutárica.

Nos hallamos, pues, en unos momentos apasionantes, donde se comienzan a recoger los frutos de muchos años de investigación, que han conducido a la terapia génica hacia una realidad clínica para el tratamiento de algunas enfermedades.

Mientras, se abren nuevos horizontes con el desarrollo de terapias de edición del genoma, que intentan ser mucho más precisas.