Metaboloma en acidurias orgánicas en descompensación

Las acidurias orgánicas son un amplio y prevalente grupo de trastornos hereditarios neurometabólicos, causados principalmente por deficiencia de enzimas implicados en el catabolismo (degradación) de los aminoácidos.

Las acidurias orgánicas clásicas se presentan como encefalopatías agudas con manifestaciones sistémicas (intoxicación metabólica), mientras que, en las cerebrales, los síntomas neurológicos son progresivos, causando anomalías cerebrales permanentes.  

Pueden aparecer en la infancia (inicio precoz) o durante la adolescencia en incluso la edad adulta (inicio tardío), con unas repercusiones neurológicas desfavorables.

Principales acidurias orgánicas (AO)

AO clásicas

• Aciduria propiónica 
• Aciduria metilmalónica 
• Aciduria isovalérica 
• Aciduria 3-metilcrotónica 
• Aciduria 3-hidroxi-3-metilglutárica 
• Deficiencia de beta-cetotiolasa

AO cerebrales

• Aciduria glutárica 
• Aciduria L-2-hidroxiglutárica
• Aciduria D-2-hidroxiglutárica
• Aciduria n-acetilaspártica 

¿Cómo se diagnostican?

El diagnóstico se basa en la detección de los perfiles característicos de ácidos orgánicos en la orina por diferentes procedimientos bioquímicos de separación e identificación de estos compuestos (en general, métodos cromatográficos acoplados a espectrometría de masas).

¿Tienen tratamiento?

Las estrategias actuales de tratamiento han disminuido la mortalidad y la morbilidad, pero no han logrado prevenir las complicaciones sistémicas y neurológicas a largo plazo. Por esto, una mejor comprensión de los mecanismos de patogenia precisos de las acidurias orgánicas puede ayudar al desarrollo de nuevas terapias dirigidas a evitar la lesión del sistema nervioso.

El conocimiento de los mecanismos de patogenia se puede alcanzar mediante el estudio en profundidad del metaboloma en las diferentes etapas de la enfermedad (diagnóstico, descompensaciones, situación de estabilidad y respuesta al tratamiento).

¿Qué es el metaboloma?

El metaboloma es el conjunto completo de los metabolitos (pequeñas moléculas) que se pueden encontrar en una muestra biológica.

El metaboloma es dinámico, es decir, que depende del estado clínico y metabólico del individuo.

¿Cómo se estudia el metaboloma?

Mediante procedimientos bioquímicos capaces de analizar con precisión el conjunto de metabolitos en las muestras biológicas de un individuo. El análisis permite la observación de perfiles alterados (ácidos orgánicos, aminoácidos), y también de biomarcadores (metabolitos sugestivos de una determinada alteración metabólica).

¿Qué es un biomarcador?

Biomarcador es aquella sustancia utilizada como indicador de un estado biológico. Puede ser evaluado como un indicador de un proceso biológico normal, de un estado patogénico (al diagnóstico o en descompensación) o de la respuesta metabólica a un tratamiento.

¿Por qué es importante el estudio del metaboloma?

El análisis del metaboloma permite el diagnóstico de un paciente por la detección de los biomarcadores específicos de la enfermedad, pero también la prevención de descompensaciones, en las que los biomarcadores pueden estar alterados (aumentados o disminuidos). Permite también evaluar la respuesta a un tratamiento, por cuantificación de biomarcadores de la enfermedad. 

La adaptación de nuevas tecnologías de mayor precisión al estudio del metaboloma en diferentes muestras biológicas (plasma, orina, sangre seca impregnada en papel de filtro) permite detectar un creciente número de compuestos intermedios de las vías metabólicas alteradas que pueden constituir nuevos biomarcadores y/o permiten profundizar en la comprensión de los mecanismos de patogenia de las enfermedades metabólicas.

¿Cuáles son los principales mecanismos de patogenia de las acidurias orgánicas?

Se cree que los siguientes mecanismos contribuyen al daño cerebral causado por las acidurias orgánicas:

• Aumento intramitocondrial de los niveles de los ácidos orgánicos, debido al bloqueo del catabolismo de aminoácidos (la mayoría de los AO) o al catabolismo de carbohidratos (AO que involucran el metabolismo del piruvato.
• Interrupción secundaria de la producción de energía mitocondrial, debido a los efectos inhibitorios de los ácidos orgánicos en la cadena respiratoria, y creatina quinasa mitocondrial, así como el agotamiento mitocondrial de CoA y l-carnitina secundaria a la formación de acilcarnitinas.

• Estrés oxidativo causado por el aumento de ácidos orgánicos que inducen la formación de especies reactivas y la disminución de las defensas antioxidantes.
• Astrogliosis con producción y liberación de factores tóxicos neuronales.