Opciones terapéuticas actuales IIa/V: Terapia génica (05/2012)

La terapia génica es una opción terapéutica en evolución diseñada para incorporar material genético externo al material genético de una célula con objeto de tratar o prevenir algunas enfermedades.

¿En qué se basa?

Se basa en modificar la acción de un gen mutado (alterado) sobre la proteína que codifica en las células de un paciente o modelo animal. Esto se puede realizar de diferentes formas:

• Sustituyendo el gen mutado causante de enfermedad por una copia correcta del mismo gen para restaurar la proteína que codifica y su función.
• Inactivando el gen mutado para evitar que cause problemas (interferencias con otros genes, con otras proteínas…).
• Introduciendo un nuevo gen para paliar o modificar el curso clínico de una enfermedad.

¿Qué enfermedades se pueden beneficiar de esta terapia?

• Enfermedades hereditarias causadas por la mutación de un gen. Puede tratarse de errores innatos del metabolismo o bien de ciertos tipos de cáncer de origen genético, por ejemplo. La cantidad de enfermedades que sabemos que están determinadas desde el punto de vista genético es cada vez mayor.
• Enfermedades adquiridas, como las causadas por la infección de algún determinado virus en el organismo (hepatitis C) o bien otras multifactoriales, como las enfermedades cardiovasculares.

En este archivo nos centraremos en la terapia génica como opción de tratamiento en las enfermedades metabólicas hereditarias (ECM).

¿Todos los ECM se pueden beneficiar de esta terapia?

En general, los ECM causados por mutaciones en un solo gen se podrían beneficiar teóricamente de la terapia génica, pero es una opción terapéutica compleja, en desarrollo y, por ello, aún no del todo controlada, ya que depende de muy diversos factores, lo que le confiere de momento un cierto riesgo.

Por ello sólo se aplica actualmente a unas pocas enfermedades que, en general, carecen de otras posibilidades de tratamiento más sencillos.

¿Qué condiciones deben cumplirse para poder aplicar la terapia génica?

Considerando únicamente el tipo de terapia génica basado en la sustitución del gen mutado causante de enfermedad por una copia correcta del mismo gen, se requieren una serie de condiciones que vienen determinadas por los diferentes pasos (etapas) que implica esta terapia.

¿Cuáles son dichos pasos?

1) Conocer el gen causante de la enfermedad. Se debe conocer su acción sobre la proteína que codifica y cuyas mutaciones afectan la función de la misma. Se debe disponer del gen correcto (forma salvaje) o gen terapéutico, sin mutaciones patogénicas, que podrá ser introducido en el individuo afectado.

2) Se debe conocer en qué tejidos se expresa la proteína que está alterada por la/s mutación/es génica/s. También cuál es la función de la proteína en dichos tejidos y como las mutaciones afectan dicha función. Los tejidos pueden ser más o menos accesibles. Más accesibles son, por ejemplo, las células sanguíneas o las de la piel y menos accesibles las de los órganos internos: hígado, riñón, cerebro…Se usan promotores, fragmentos del DNA unidos al gen terapéutico, que dirigen el DNA al órgano diana (porque son órgano-específicos).

3) Es necesario disponer de un vector adecuado para poder introducir el gen terapéutico en las células de los tejidos adecuados en donde debe expresarse la proteína, sin activar el sistema inmune. Podemos distinguir diferentes tipos de vectores:

a. Los vectores virales son determinados tipos de virus diseñados genéticamente para liberar el gen terapéutico en el lugar adecuado, lo que realiza infectando las células diana, pero sin causar enfermedad, ya que en él se han eliminado los genes patogénicos. Según su tipo de acción se distinguen varios tipos de vectores virales, con diferente forma de integración en el DNA de la célula diana, y distinta limitación del tamaño del gen terapéutico que transportan:

i. Los retrovirus y los lentivirus integran el material genético en el DNA de la célula diana, lo que permite una expresión estable a largo plazo.

ii. Los adenovirus y los virus adeno-asociados introducen el DNA en el núcleo de la célula pero no se integra en el DNA de la misma.

b. Los vectores no virales son plásmidos, fragmentos de DNA que se introducen por diversos procedimientos (físicos o químicos) directamente en el núcleo de las células del tejido diana. Presentan ventajas sobre los virales: no tienen limitaciones sobre el tamaño del gen terapéutico, no muestran respuesta inmune contra el vector, de forma que pueden ser re-administrados, pero su transferencia “in vivo” es menos eficiente.

4) El vector que contiene el gen correcto debe ser introducido en la célula diana de diferentes formas:

a. Terapia génica “in vivo”: el vector unido al gen se inyecta a la sangre (IV) o directamente al tejido diana donde debe expresarse (músculo, hígado) o al líquido cefalorraquídeo (intratecal) que baña al cerebro.

b. Terapia génica “ex vivo”: la célula diana se extrae del modelo animal o humano, se cultiva y se “infecta” en el laboratorio con el vector modificado, volviéndose a introducir en el individuo cuando ya contiene el vector unido al material genético.

5) Las células diana son células somáticas, no germinales (espermatozoides u óvulos), de manera que la terapia génica trata individuos, no afecta a las futuras generaciones, ya que las células somáticas no se heredan.

6) El gen terapéutico debe expresarse correctamente en el tejido diana del individuo afectado (es decir, debe dar lugar a la proteína que codifica de forma activa y en cantidades normales). No debe haber sobreexpresión y la expresión se debe mantener un largo período de tiempo.

7) Para la fase pre-clínica se deben disponer de modelos animales de la enfermedad que se trata, no solo pequeños animales (ratones, ratas,…) si no también grandes mamíferos (perros, primates,…) para poder probar la eficacia y la ausencia de riesgo de la terapia antes de aplicarla al humano.

a. La fase-clínica de aplicación en el humano se realiza para probar la seguridad, eficacia y evaluar la dosis adecuada. A su vez, consta de tres fases: Fase I, II y III, dependiendo del número de individuos a los que se aplica la terapia.

La complejidad que implica el funcionamiento correcto de todas estas fases determina que la terapia génica, aunque sea una opción terapéutica prometedora de futuro, no se pueda aplicar en la mayor parte de ECM actualmente y se considere aún una terapia experimental.

¿En qué ECMs está en estudio experimental actualmente la terapia génica?

Aún cuando se ha experimentado en modelos animales en diversas enfermedades metabólicas, actualmente en pocas se ha pasado al estudio en el hombre.

Entre los ECM en los que se llevan a cabo actualmente estudios preclínicos en modelos animales o en fase de translación clínica en el hombre la adrenoleucodistrofia ligada al cromosoma X (ALD), la enfermedad de Krabbe, las mucopolisacaridosis, la deficiencia de ornitina transcarbamilasa (OTC), la enfermedad de Pompe, la enfermedad de Fabry, las acidurias metilmalónica y propiónica (mediante terapia antisense, que será tratada en un próximo archivo), algunos defectos de la beta-oxidación, la tirosinemia tipo I, la homocistinuria clásica, la fenilcetonuria (PKU) y el síndrome de Smith-Lemli-Opitz (SLO) (Mol Gen Metab 2010; 100: 215–218).

No obstante, en ninguna de estas enfermedades se aplica ya actualmente en la práctica clínica.

"Genes en lugar de fármacos", el programa Redes entrevista a Fàtima Bosch

En el capítulo nº 107 de Redes, Eduard Punset entrevista a Fátima Bosch, experta en terapia génica de la Universidad Autónoma de Barcelona.

El programa también entrevista a la Dra. Mercè Pineda, neuropediatra del Hospital Sant Joan de Déu, de Barcelona, y experta en mucopolisacaridosis y recoge el testimonio de familiares de enfermos para conocer de cerca cómo viven con estas enfermedades.

Genes en lugar de fármacos