Detección de variantes en SLC6A8 y análisis funcional de variantes “con cambio de sentido” no clasificadas.

La deficiencia del transportador de creatina es un trastorno ligado al cromosoma X causado por mutaciones en el gen SLC6A8. En la actualidad se han descrito 38 mutaciones patogénicas, entre ellas 15 variantes de cambio de sentido.

En este estudio se presentan 33 variantes nuevas, entre ellas seis variantes de cambio de sentido. Para clasificar todas las variantes conocidas de cambio de sentido, se han transfectado fibroblastos deficientes en creatina con SLC6A8 ORF que contiene una de las variantes únicas y se ha comprobado su capacidad para restaurar la captación de creatina. Esto ha dado lugar a la clasificación definitiva de dos variantes no-asociadas a enfermedad y 19 variantes patogénicas 3 de las cuales tienen una actividad residual. Además, se describe aquí el desarrollo y validación de un método nuevo DHPLC para la detección de heterocigotos de variantes SLC6A8.

El método fue validado mediante el análisis de ADNs, que contienen un total de 67 variantes únicas de los cuales 66 pudieron ser detectadas. Por lo tanto, este método de evaluación rápida puede resultar útil para el análisis de grandes cohortes de mujeres con discapacidad intelectual leve de etiología desconocida, ya que en este grupo se pueden detectar heterocigotos de mutaciones en SLC6A8. El método DHPLC ha demostrado que también es importante para la detección de mosaicismo somático en las madres de los pacientes que tienen una mutación patogénica en SLC6A8.

Todas las variantes descritas en el estudio actual y en los anteriores están incluidas en el Leiden Open Source Variant Database (LOVD) de SLC6A8 (www.LOVD.nl/SLC6A8).