Activación del inflamasoma por cristales de cistina: implicaciones en la patogénesis de la cistinosis

La acumulación de cristales de cistina intralisosomal, debido a mutaciones en el gen CTNS, es una característica distintiva de la cistinosis nefropática, pero el papel de estos cristales en la patogénesis de la enfermedad sigue siendo poco clara.

Nuestra hipótesis es que, al igual que otros restos cristalinos, los cristales de cistina pueden inducir la producción de IL-1β mediante la activación del inflamasoma. Por lo tanto, se determinaron los efectos proinflamatorios de cristales de cistina en células mononucleares de sangre periférica (PBMCs) humanas primarias.

PBMCs preincubadas con LPS estimuladas con cristales de cistina secretan IL-1β de una manera dependiente de la dosis.

De manera similar a la secreción de IL-1β inducida por otros activadores cristalinos del inflamasoma, la secreción de IL-1β inducida por cristales de cisteína requiere la activación de la caspasa-1.

Además, los cristales de cistina exógenos se internalizan por los monocitos, y la inhibición de la fagocitosis, la liberación de catepsina B, generación de especies reactivas del oxígeno, y de flujo de salida de potasio reducen la secreción de IL-1β inducida por cristales de cistina.

Los pacientes con cistinosis tenían mayores niveles circulantes de IL-1β e IL-18 en comparación con los controles. El análisis de la expresión de genes relacionados con inflamasoma en PBMCs de pacientes con cistinosis reveló un aumento significativo en los niveles de transcripción de IL-1β y CASP-1 en comparación con los controles.

Por otra parte, el defecto de cistinosina en ratones dio lugar a un aumento significativo en el suero de IL-18 y de la expresión renal de genes relacionados con el inflamasoma-(Casp-1, Pycard, Il-18, Il18r1, Il1r1 y Il1rl2).

En resumen, estos datos demuestran que los cristales de cistina son estímulos endógenos de la activación del inflamasoma, lo que sugiere un nuevo papel de los cristales de cistina en la patogénesis de la cistinosis nefropática.