La autofagia mitocondrial promueve la lesión celular en la cistinosis nefropática

Los mecanismos moleculares y celulares que subyacen en la cistinosis nefropática, que presenta disfunción tubular proximal generalizada e insuficiencia renal progresiva, siguen siendo ampliamente desconocidos.

Biopsias renales de pacientes con este trastorno revelan la existencia de mitocondrias anormalmente grandes, pero la relevancia de ésta y otras anomalías ultraestructurales no está clara. Se estudió la ultraestructura de fibroblastos y células epiteliales del túbulo proximal renal de los pacientes con tres variantes clínicas de cistinosis: nefropática, intermedia y ocular.

La microscopía electrónica reveló en la cistinosis nefropática la presencia de mitocondrias morfológicamente anormales y patrones anormales de autofagia mitocondrial (mitofagia) con un elevado número de vacuolas autofágicas y menos mitocondrias (p <0,02). Además, se observó aumento de la apoptosis en células del epitelio tubular proximal renal, una mayor expresión de LC3-II/LC3-I (proteína 1 de cadena ligera 3 asociada a microtúbulos), y significativamente más autofagosomas en la variante nefropática. El inhibidor autofágico 3-metiladenina evita la muerte celular en las células cistinóticas. Las células cistinóticas habían aumentado los niveles de beclin-1 y la función mitocondrial aberrante con una disminución significativa en la generación de ATP y un aumento de las especies reactivas del oxígeno.

Este estudio proporciona evidencias ultraestructurales y funcionales de mitofagia anormal en la cistinosis nefropática, lo que puede contribuir al síndrome renal de Fanconi y a la lesión renal progresiva.