Caracterización clínica y funcional de una mutación (T32R) en ORNT1 en el hombre en el síndrome de hiperornitinemia-hiperamonemia-homocitrulinuria (HHH).
Se estudiaron dos familias relacionadas (HHH013 y HHH015) con el síndrome de hiperornitinemia-hiperamonemia-homocitrulinuria (HHH), un trastorno del ciclo de la urea y la vía de degradación de la ornitina, que tienen el mismo genotipo nuevo (T32R) en el transportador de ornitina (ORNT1) pero un fenotipo variable. Ambos pacientes HHH015 mostraban buen rendimiento escolar y estaban clínicamente estables. Por el contrario, los tres hermanos afectados HHH013 tenían dificultades académicas y uno de ellos sufrió episodios recurrentes de hiperamonemia y finalmente murió.
Los estudios de sobreexpresión revelaron que el producto del alelo ORNT1-T32R tenía una actividad residual. Los estudios de transporte de ornitina en fibroblastos HHH015, sin embargo mostraron que la actividad basal era similar a los fibroblastos portadores de alelos ORNT1 no funcionales. También se examinaron dos posibles factores de modificación, el gen ORNT2 y el linaje de ADN mitocondrial (haplogrupo). Se cree que los haplogrupos asociados a enfermedades específicas, pueden influir en la función mitocondrial.
Los resultados demostraron que tanto los dos pacientes HHH015 son heterocigotos para un polimorfismo con ganancia de función ORNT2 y pertenecen al haplogrupo A, mientras que los hermanos HHH013 llevan el ORNT2 de tipo salvaje y pertenecen al haplogrupo H. Estas observaciones sugieren que el genotipo ORNT1 no puede predecir el fenotipo de los pacientes con HHH. La razón de la variabilidad fenotípica es desconoce, pero factores tales como los transportadores redundantes y el linaje mitocondrial pueden contribuir a la neuropatofisiología de los pacientes con HHH.
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