Deficiencia de glucosa-6-fosfatasa

La deficiencia de glucosa-6-fosfatasa (deficiencia G6P), o glucogenosis tipo I (GSDI), es un grupo de enfermedades metabólicas hereditarias, incluyendo los tipos Ia y Ib, que se caracterizan por la mala tolerancia al ayuno, retraso del crecimiento y hepatomegalia como resultado de la acumulación de glucógeno y grasas en el hígado.

Se desconoce la prevalencia y la incidencia anual es de alrededor de 1/100,000 nacimientos. GSDIa es el tipo más frecuente, que representa aproximadamente el 80% de los pacientes GSDI.

La enfermedad comúnmente se manifiesta, entre las edades de 3 a 4 meses con hipoglucemia (temblores, convulsiones, cianosis, apnea).

Los pacientes tienen mala tolerancia al ayuno, marcada hepatomegalia, retraso del crecimiento (baja estatura y retraso de la pubertad), generalmente mejorado por una dieta adecuada, a veces osteopenia y osteoporosis, cara redonda con mejillas de muñeca, riñones agrandados y disfunciones plaquetarias que conducen a epistaxis frecuentes.

Además, en GSDIb, la neutropenia y disfunción de los neutrófilos son responsables de la tendencia a las infecciones, la gingivo-estomatitis aftosa recurrente, y la enfermedad inflamatoria del intestino.

Las complicaciones tardías son hepáticas (adenomas con rara pero posible transformación en hepatocarcinoma) y renales (hiperfiltración glomerular conduce a la proteinuria y en ocasiones a la insuficiencia renal).

La GSDI está causada por una disfunción en el sistema G6P, un paso clave en la regulación de la glucemia. El déficit afecta a la subunidad catalítica G6P-alfa (tipo Ia) que se expresa en el hígado, riñón e intestino, o bien al transportador de G6P de expresión ubicua (Tipo Ib).

Las mutaciones en los genes G6PC (17q21) y SLC37A4 (11q23), respectivamente, causan GSDIa y Ib. Se han identificado muchas mutaciones en ambos genes. La transmisión es autosómica recesiva.

El diagnóstico se basa en la presentación clínica, en los valores basales anormales y la ausencia de respuesta de hiperglucemia al glucagón. Se puede confirmar mediante la demostración de una actividad deficiente de un componente del sistema G6P en una biopsia de hígado.

Hasta la fecha, el diagnóstico se confirma más comúnmente por el análisis de los genes G6PC (GSDIa) o SLC37A4  (GSDIb), y las indicaciones de biopsia hepática para medir la actividad G6P son cada vez más raras.

El diagnóstico diferencial incluye otra GSD, en particular de tipo III. Sin embargo, en la GSDIII, la glucemia y lactacidemia son altas después de una comida y bajas después de un período de ayuno (a menudo con una aparición más tardía que la GSD de tipo I).

Se debe hacer el diagnóstico diferencial con los tumores hepáticos primarios y el síndrome de Pepper (metástasis hepáticas de neuroblastoma), pero éstos se descartan fácilmente por los datos clínicos y ecográficos.

El diagnóstico prenatal es posible mediante análisis molecular de amniocitos o vellosidades coriónicas. El diagnóstico genético pre-implantatorio también es posible. Se debe ofrecer a los pacientes y sus familias el consejo genético.

El tratamiento dietético tiene por objeto evitar la hipoglucemia (comidas frecuentes, alimentación enteral nocturna a través de una sonda nasogástrica, y además por vía oral después de almidón crudo) y acidosis (fructosa restringida y la ingesta de galactosa).

El trasplante de hígado, realizado en base a un control metabólico deficiente y/o hepatocarcinoma, corrige la hipoglucemia, pero la afectación renal puede continuar progresando y la neutropenia no siempre se corrige en el tipo Ib. El trasplante de riñón se puede realizar en caso de insuficiencia renal grave.

Injertos de hígado-riñón combinados se han llevado a cabo en unos pocos casos. El pronóstico suele ser bueno: se pueden presentar complicaciones hepáticas y renales tardías, pero, con un manejo adaptado, los pacientes tienen duración vital casi normal.