Descubierto un nuevo error congénito del metabolismo que afecta a los sistemas nervioso y cardíaco

Investigadores del Hospital Sant Joan de Déu - IRSJD y el IDIBELL integrados en el Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras (CIBERER) han descubierto una nueva enfermedad genética rara grave del metabolismo, caracterizada por problemas en el desarrollo cerebral y cardíaco, que afecta a los niños. 

Esta nueva enfermedad ha sido identificada por un equipo internacional liderado por Aurora Pujol, genetista y profesora la Institución Catalana de Investigación y Estudios Avanzados (ICREA) y jefa del Grupo de Enfermedades Neurometabólicas del Instituto de Investigación Biomédica de Bellvitge (IDIBELL), y por Àngels Garcia-Cazorla y Rafael Artuch, del Hospital Sant Joan de Déu Barcelona (Unidad de Enfermedades Metabólicas Congénitas) y el Institut de Recerca Sant Joan de Déu (IRSJD). Estos dos grupos son miembros del CIBERER.

El gen que causa la enfermedad, SHMT2, ha sido identificado mediante el análisis del genoma de 5 pacientes españoles (Hospital Sant Joan de Déu), franceses (Centre Hospitalier Universitaire de Nantes) y norteamericanos (Mayo Clinic). La localización de estos pacientes ha sido posible gracias a la plataforma GeneMatcher, que pone en contacto a médicos clínicos e investigadores de todo el mundo interesados en el estudio de los mismos genes.

El descubrimiento se ha publicado en Acta Neuropathologica, revista líder en neurología, en el artículo Impairment of the mitochondrial one-carbon metabolism enzyme SHMT2 causes a novel brain and heart developmental syndrome. El estudio ha sido financiado con fondos del Instituto de Salud Carlos III, el CIBERER y el proyecto de enfermedades neurológicas sin diagnóstico de Cataluña, URDCat.

Estudio clínico y experimental

Los niños con deficiencia de SHMT2 sufren problemas de desarrollo cognitivo, trastornos motores y cardiopatía progresiva que puede incluso necesitar trasplante.

Para el análisis del genoma, el grupo del IDIBELL ha desarrollado herramientas informáticas, algoritmos sofisticados dirigidos a identificar los cambios en el ADN de los genes con más probabilidad de causar una enfermedad. "El estudio del genoma es altamente complejo y necesita herramientas informáticas potentes. Este algoritmo de propia creación -explica Pujol- está entrenado para navegar entre las miles de variaciones en el genoma que tenemos cada persona y discernir aquellas que mejor responden a la clínica concreta que presenta el paciente. En los últimos años, el algoritmo ha sido clave para diagnosticar cientos de pacientes de enfermedades raras del cerebro, descubrir 10 nuevas enfermedades, y últimamente, incluso encontrar la implicación de genes que explican que pacientes jóvenes de COVID-19 terminen intubados en la UCI".

En colaboración con el grupo dirigido por Udai Pandey en la University of Pittsburg, los investigadores han podido corroborar la función clave del SHMT2 en la transmisión de señales entre las neuronas en un modelo de mosca, la Drosophila melanogaster.

Un trastorno genético con consecuencias metabólicas

El gen SHMT2 dirige la producción de una enzima que controla el metabolismo del ácido fólico y de los aminoácidos, elementos esenciales para formar las proteínas, con una función clave en el desarrollo del cerebro. En las células de los pacientes obtenidas mediante biopsia de piel, los investigadores han podido determinar la función alterada midiendo los metabolitos de la vía en el laboratorio de bioquímica del Hospital Sant Joan de Déu – IRSJD, dirigido por Rafael Artuch. 

Además, el equipo de investigadores también ha encontrado alteraciones en las mitocondrias, los orgánulos responsables de la producción de energía y esenciales para la mayoría de funciones bioquímicas imprescindibles para la vida. 

"Gracias a la medicina genómica –destaca Aurora Pujol–, podemos actualmente diagnosticar a pacientes que llevaban muchos años sin respuesta, y comprender mejor los mecanismos que gobiernan reacciones bioquímicas esenciales y el desarrollo de órganos y tejidos".

Àngels Garcia-Cazorla, neuropediatra que sigue a los tres pacientes diagnosticados en Sant Joan de Déu y corresponsable de la investigación, añade que "como se trata de vías bioquímicas conocidas, estamos trabajando en tratamientos experimentales de suplementación de los metabolitos deficientes con el objetivo de mejorar la calidad de vida de los pacientes".