Hospital Sant Joan de Déu Barcelona

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Opciones terapéuticas en la deficiencia de Cofactor de Molibdeno tipo 1

Representación del DNA. Foto: Andy Leppard
Tratamientos
14/01/2014

La deficiencia de cofactor de molibdeno es un ECM de muy baja prevalencia que ocasiona una deficiencia combinada en la actividad de varias enzimas: la sulfito oxidasa, la xantina oxidasa y la aldehído oxidasa.

Como resultado de esta alteración enzimática, se produce una acumulación de sulfitos que resulta tóxica, en especial para el sistema nervioso, por lo que se produce un efecto neurodegenerativo progresivo y muy precoz.

Se han descrito hasta la fecha unos 100 pacientes y se trata de una condición panétnica (afecta a todas las etnias). Se han descrito más de 30 mutaciones diferentes causantes de la enfermedad en los genes MOCO1, MOCO2, y GEPH .

Sin embargo, es posible que la incidencia real de la enfermedad sea mayor y, dada su rareza, sea  infradiagnosticada. 

Las mutaciones en MOCO1, causantes de la deficiencia de cofactor de molibdeno de tipo 1, son las más frecuentemente descritas, aconteciendo en aproximadamente dos tercios de los pacientes.

 Presentación esquemática de la síntesis de MoCo. Imágen: American Academy of Pediatrics

Como se puede observar en la ruta metabólica, esta forma de la enfermedad da lugar a un defecto en el primer paso de la vía metabólica afectada y un descenso de la producción de cPMP (piranopterin monofosfato cíclico), que resulta esencial para que la ruta metabólica siga con normalidad.

En el año 2010 se publicó por primera vez cómo la administración endovenosa de la sustancia que no se produce con normalidad, el cPMP, podría resultar un agente terapéutico  potencial en pacientes con deficiencia de cofactor de molibdeno tipo 1.

El primer paciente tratado que se describe en la literatura científica comenzó el tratamiento a los 36 días de vida y aunque hubo síntomas de control y mejoría de la enfermedad, probablemente la administración del fármaco resultó tardía, ya que la lesión neurológica se inicia de forma precoz. 

El inicio del tratamiento de forma muy temprana es esencial, según han demostrado las publicaciones posteriores, para mejorar el pronóstico de estos niños. Por tanto, es también esencial el diagnóstico temprano de la enfermedad. 

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Las descripciones de pacientes tratados con cPMP son todavía muy escasas, pero algunas de ellas son muy esperanzadoras, ya que se describen mejorías muy evidentes desde la administración del fármaco con evoluciones hasta los 21 meses de vida muy positivas, describiendo apenas un retraso cognitivo leve en un paciente tratado muy precozmente.

Pero hay que ser prudentes con estos resultados y, evidentemente, es necesario que la muestra de pacientes tratados sea más amplia para poder llegar a conclusiones generalizables.

En el momento actual no se conocen bien cuáles son los mecanismos que producen la lesión neurológica aunque se piensa que la acumulación intracelular de sulfitos puede producir efectos tóxicos directos, alterando la producción de energía a nivel de la mitocondria e inhibiendo otras enzimas, como la glutamato deshidrogenasa.

Esto da lugar al final a muerte neuronal y lesiones de isquemia que se observan como imágenes de quistes en la ecografía o en la resonancia magnética.

En general se piensa que las lesiones ya presentes al nacimiento suelen ser muy limitadas, ya que se describen ecografías normales al nacimiento en algunos de estos pacientes. No obstante, se ha descrito un mayor riesgo de alteraciones en la fosa posterior.

Pero parece que hay consenso en que la verdadera progresión de la enfermedad tiene lugar cuando ha nacido el niño, posiblemente por las posibilidades de detoxificación que tiene a través del metabolismo materno cuando está en el útero. La lesión más importante comenzaría entonces después de nacer, de ahí la importancia de realizar un tratamiento precoz. 

Las descripciones de pacientes tratados con cPMP son todavía muy escasas, pero algunas de ellas son muy esperanzadoras, ya que se describen mejorías muy evidentes desde la administración del fármaco con evoluciones hasta los 21 meses de vida muy positivas, describiendo apenas un retraso cognitivo leve en un paciente tratado muy precozmente.

Pero hay que ser prudentes con estos resultados y, evidentemente, es necesario que la muestra de pacientes tratados sea más amplia para poder llegar a conclusiones generalizables.

En el momento actual no se conocen bien cuáles son los mecanismos que producen la lesión neurológica aunque se piensa que la acumulación intracelular de sulfitos puede producir efectos tóxicos directos, alterando la producción de energía a nivel de la mitocondria e inhibiendo otras enzimas, como la glutamato deshidrogenasa.

Esto da lugar al final a muerte neuronal y lesiones de isquemia que se observan como imágenes de quistes en la ecografía o en la resonancia magnética.

En general se piensa que las lesiones ya presentes al nacimiento suelen ser muy limitadas, ya que se describen ecografías normales al nacimiento en algunos de estos pacientes. No obstante, se ha descrito un mayor riesgo de alteraciones en la fosa posterior.

Terapia con cPMP

Pero parece que hay consenso en que la verdadera progresión de la enfermedad tiene lugar cuando ha nacido el niño, posiblemente por las posibilidades de detoxificación que tiene a través del metabolismo materno cuando está en el útero. La lesión más importante comenzaría entonces después de nacer, de ahí la importancia de realizar un tratamiento precoz. 

La terapia con cPMP es esperanzadora y, de ser confirmados esos resultados positivos en pacientes con deficiencia de cofactor de molibdeno tipo 1, cambiaría sustancialmente su pronóstico vital.

Última modificación: 
12/10/2016

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