La transferencia génica corrige la gangliosidosis GM2 aguda - contribución potencial terapéutica de flujo perivascular de enzima
Las gangliosidosis GM2 son enfermedades de depósito lisosomal fatales que afectan principalmente al cerebro.
La ausencia de actividad de β-hexosaminidasa A y B en el ratón con enfermedad de Sandhoff causa la disfunción neurológica y produce las enfermedades de Tay-Sachs (TSD) y Sandhoff (SD) infantiles.
La co-inyección intracraneal de vectores virales adeno-asociados recombinantes (VAAr), serotipo 2/1, expresando subunidades humanas de α-hexosaminidasa (HEXA) y β-hexosaminidasa (HEXB) en ratones Sandhoff de 1 mes de edad, obtuvo una supervivencia sin precedentes de 2 años, y previno la enfermedad en el cerebro y la médula espinal.
Manifestaciones clásicas de la enfermedad, como la espasticidad o la asociación fenotípica de temblor-ataxia, se resolvieron mediante la transferencia de genes a nivel del cuerpo estriado o el cerebelo, respectivamente.
La biosíntesis abundante de isoenzimas β-hexosaminidasa y su distribución global a través del espacio axonal, perivascular y el líquido cefalorraquídeo (LCR), así como su difusión, explican el rescate fenotípico sostenido, la expresión de la proteína a largo plazo por el parénquima cerebral transducido, el epitelio del plexo coroideo y las neuronas de los ganglios de la raíz dorsal suministra la enzima corregida.
La supervivencia prolongada permite la expresión de la enfermedad críptica en órganos no accesibles a la liberación del vector intracraneal.
Se concluye que la infusión de rAAV en el LCR y la administración intraparenquimatosa por convección mejoran la liberación en algunos sitios estratégicos y son capaces de tratar de manera óptima la neurodegeneración en muchas enfermedades que afectan al sistema nervioso.
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