Deficiencia de piruvato quinasa: correlación genotipo-fenotipo

La deficiencia de piruvato quinasa (PK) en eritrocitos es la anormalidad enzimática de la glucólisis más frecuente, y puede causar anemia hemolítica no esferocítica crónica. La enfermedad es transmitida como un rasgo autosómico recesivo. Los síntomas clínicos generalmente ocurren en los heterocigotos compuestos para dos alelos mutantes y en los homocigotos.

La severidad de la hemólisis es muy variable, y va desde formas muy leves o completamente compensadas, que ponen en peligro la vida hasta la anemia neonatal que requiere transfusiones.

La PK eritrocitaria está codificada por el gen PK-LR situado en el cromosoma 1.

Se han descrito hasta ahora 180 mutaciones diferentes en el gen PK-LR, en su mayoría de pérdida de sentido, asociadas a la deficiencia de PK.

Los primeros intentos para delinear una asociación genotipo-fenotipo se basan principalmente en el análisis de la estructura tridimensional de la enzima y la observación de los pocos pacientes homocigotos.

Más recientemente, la comparación de los mutantes recombinantes de deficiencia de PK en glóbulos rojos humanos con la enzima de tipo salvaje ha permitido determinar los efectos de la sustitución de aminoácidos sobre las propiedades moleculares de la enzima.

Sin embargo, las manifestaciones clínicas de los defectos enzimáticos en eritrocitos no dependen sólo de las propiedades moleculares de la proteína mutante, sino que reflejan las complejas interacciones de factores adicionales, incluyendo:

• Antecedentes genéticos.
• Polimorfismos funcionales concomitantes de otras enzimas.
• Modificaciones posteriores a la traducción o epigenéticos.
• Eritropoyesis ineficaz.
• Diferencias en la función esplénica.