Epilepsia debida a mutaciones en PNPO: el genotipo, el medio ambiente y el tratamiento afectan a la presentación y al resultado
Los primeros pacientes descritos con deficiencia de piridox(am)ina 5'-fosfato oxidasa (PNPO) todos tenían crisis de inicio neonatal que no respondieron al tratamiento con piridoxina pero respondieron al tratamiento con piridoxal 5'-fosfato. Nuestros datos sugieren, sin embargo, que el espectro clínico de la deficiencia de PNPO es mucho más amplio del que ha sido descrito en la literatura.
La secuenciación del gen PNPO se llevó a cabo en un grupo de 82 personas que habían mostrado una reducción en la frecuencia y severidad de las crisis en respuesta a la piridoxina o a piridoxal 5'-fosfato. Se estudiaron los cambios nuevos en la secuencia génica utilizando un nuevo sistema de expresión libre de células y un ensayo basado en la espectrometría de masas para PNPO.
Se identificaron tres grupos de pacientes con mutaciones en PNPO y con actividad enzimática reducida:
- Pacientes con crisis de inicio neonatal que respondieron a piridoxal 5'-fosfato (n = 6).
- Un paciente con espasmos infantiles (inicio 5 meses) sensible a piridoxal 5'-fosfato (n = 1).
- Pacientes con convulsiones a partir de 3 meses de edad que respondieron a piridoxina (n = 8).
Los datos sugieren que ciertos genotipos (R225H/C y D33V) tienen más probabilidades dar lugar a convulsiones que responden al tratamiento con piridoxina.
Otras mutaciones parecen estar asociadas con la infertilidad, el aborto espontáneo y la prematuridad. Sin embargo, la situación es claramente compleja en los pacientes con la misma combinación de mutaciones que, o bien respondieron, o bien no respondieron a la piridoxina. Es posible que la capacidad de respuesta a piridoxina en la deficiencia de PNPO se vea afectada por la prematuridad y la edad en el momento de la prueba terapéutica.
Otros factores adicionales que pueden influir en la respuesta al tratamiento y los resultados incluyen el estado de riboflavina y en qué medida la madre ha suministrado vitamina B6 al feto. En algunos pacientes se produjo un empeoramiento de los síntomas con el cambio de piridoxina a piridoxal 5'-fosfato.
Muchas de las mutaciones en PNPO afectaban a los residuos implicados en la unión flavina mononucleótido o piridoxal 5'-fosfato y muchas de ellas mostraron actividad enzimática residual. Un cambio de secuencia (R116Q), que se predice que afecta a la unión de flavina mononucleótido y la unión de los dos dímeros de PNPO, se demostró que tenía elevada actividad residual en los grupos (2) y (3).
Este cambio de secuencia se ha descrito en el proyecto 1000 genomas, sugiriendo que podría ser un polimorfismo pero también podría ser una mutación común, tal vez responsable de un locus de susceptibilidad para la epilepsia generalizada de origen genético en 17q21.32 (cerca de rs72823592).
Creemos que la reducción en la actividad PNPO y la epilepsia sensible a B6 en los pacientes descritos aquí indican que aquélla contribuye a la patogénesis de la epilepsia.
Epilepsy due to PNPO mutations: genotype, environment and treatment affect presentation and outcome.
Mills PB(1), Camuzeaux SS, Footitt EJ, Mills KA, Gissen P, Fisher L, Das KB, Varadkar SM, Zuberi S, McWilliam R, Stödberg T, Plecko B, Baumgartner MR, Maier O, Calvert S, Riney K, Wolf NI, Livingston JH, Bala P, Morel CF, Feillet F, Raimondi F, Del Giudice E, Chong WK, Pitt M, Clayton PT.
Brain 2014;137(Pt 5):1350-60.
(1) 1 Clinical and Molecular Genetics Unit, UCL Institute of Child Health, 30 Guilford St, London WC1N 1EH, UK.
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