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Exclusión de pseudoexon por la terapia antisentido en la deficiencia de 6-pyruvoyl-tetrahidropterina sintasa

Publicaciones científicas
08/06/2015

La terapia con oligonucleótidos antisentido para modular mutaciones de empalme en enfermedades hereditarias se está convirtiendo en una opción de tratamiento también para defectos metabólicos.

En este artículo, se presenta el efecto de la terapia antisentido celular para suprimir la activación del pseudoexon en fibroblastos de piel primarios de pacientes con mutaciones en el gen PTS que codifica la 6-piruvoiltetrahidropterina sintasa (PTPS), lo que conduce a la deficiencia de neurotransmisores de monoamina y tetrahidrobiopterina.

La inclusión patogénica de exones crípticos derivados de SINE o LINE en diferentes pacientes con deficiencia de PTPS debida a mutaciones intrónicas c.84-322A> T, c.163 + 695_163 + 751del57 o c.164-712A> T se demostró por análisis de transcripción en fibroblastos y ensayos minigen ex vivo. Se diseñaron oligonucleótidos morpholino antisentido (AMOs) dirigidos a los sitios de empalme de pseudoexones 3 'o 5' con el objetivo de prevenir la inclusión del pseudoexón patológico. En el momento de la transfección AMO, se investigaron las células de los pacientes para el correcto empalme PTS-mRNA y la recuperación funcional de la proteína de PTPS.

Los perfiles transcripcionales a las 24 hr de la transfección revelaron una recuperación de la dosis y secuencia específica de corte y empalme normal. Por otra parte, la actividad enzimática de PTPS en fibroblastos de tres de los pacientes y el perfil de pterinas estaban cerca de los valores normales después del tratamiento antisentido.

Nuestros resultados demuestran una prueba de concepto para el tratamiento de la exclusión del pseudoexón utilizando AMO en la enfermedad metabólica hereditaria.

Pseudoexon exclusion by antisense therapy in 6-pyruvoyl-tetrahydropterin synthase deficiency.

Brasil S(1), Viecelli HM, Meili D, Rassi A, Desviat LR, Pérez B, Ugarte M, Thöny B.

Hum Mutat 2011;32(9):1019-27.

(1) Centro de Diagnóstico de Enfermedades Moleculares, Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras (CIBERER), Universidad Autónoma de Madrid, Madrid, Spain.

Última modificación: 
08/06/2015

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