Modelo de ratón de la glucogenosis de tipo III

La glucogenosis tipo IIIa (GSD IIIa) está causada por la deficiencia de la enzima desramificante glucógeno (GDE), que está codificada por el gen AGL. La deficiencia de GDE conduce a la acumulación patógena de la fosforilasa dextrina límite (PLD), un glucógeno anormal, en el hígado, corazón y músculo esquelético.

Para promover la investigación de los mecanismos patológicos de esta enfermedad y desarrollar nuevas terapias para tratarla, hemos generado un modelo de ratón deficiente en GDE por la eliminación de exones a partir del exón 5 en el gen AGL.

La reducción de GDE fue confirmada por western blot y ensayo de la actividad enzimática. La histología reveló la acumulación masiva de glucógeno en el hígado, músculos y corazón de los ratones homocigotos afectados.

Curiosamente, no se encontraron diferencias en el aspecto general, la tasa de crecimiento, y la duración de la vida entre los ratones de tipo silvestre, heterocigotos y homocigotos afectados con alimentación ad libitum, excepto la actividad motora reducida después de 50 semanas de edad, y debilidad muscular en ambas la extremidad anterior y las patas traseras de los ratones afectados homocigotos mediante la prueba de la fuerza a las 62 semanas de edad.

Sin embargo, el ayuno repetido dio lugar a la disminución de la supervivencia de los ratones knockout. También se halló hepatomegalia y fibrosis hepática progresiva en los ratones afectados homocigotos.

La bioquímica sanguínea reveló que las actividades (ALP) alanina transaminasa (ALT), aspartato transaminasa (AST) y fosfatasa alcalina fueron significativamente mayores en los ratones afectados homocigotos que en ambos de tipo salvaje y ratones heterocigotos y la actividad de estas enzimas aumentó aún más con el ayuno.

La actividad de creatina fosfoquinasa (CPK) fue normal en los ratones afectados homocigotos jóvenes y adultos. Sin embargo, la actividad fue significativamente elevada después del ayuno.

La hipoglucemia apareció sólo en la edad joven (3 semanas) y la hiperlipidemia no se observó en nuestro modelo.

En conclusión, con la excepción de la lipidemia normal, estos ratones se asemejan a la GSD IIIa humana. Por otra parte, se encontró que el ayuno repetido era perjudicial para estos ratones.

Este modelo de ratón será útil para futuras investigaciones en cuanto a la fisiopatología y la estrategia de tratamiento de los pacientes con GSD III.