Ratones knockin para aspartoacilasa-lacZ: un modelo de ingeniería de la enfermedad de Canavan.

La enfermedad de Canavan (CD) es una leucodistrofia recesiva causada por mutaciones causantes de pérdida de la función en el gen que codifica aspartoacilasa (ASPA), una enzima abundante en los oligodendrocitos que hidroliza N-acetil aspartato (NAA) en acetato y el aspartato.

Los fenotipos neurológicos de diferentes modelos de roedores con CD varían considerablemente. Presentamos en un nuevo ratón mutante de ASPA que expresa el gen de la β-galactosidasa (lacZ) bajo el control de los elementos reguladores ASPA. La tinción de X-Gal en los dominios de expresión conocidos de ASPA confirma la integridad del locus modificado en ratones heterocigotos de aspa lacZ-knockin (ASPA (lacZ / +)). Además, se detectó abundante expresión de ASPA en las células de Schwann. Los mutantes homocigotos (ASPA (lacZ / lacZ)) son deficientes en ASPA, muestran histopatología similar a CD y deterioro neurológico moderado con déficits de comportamiento que son más pronunciados en aspa (lacZ / lacZ) de los machos que en hembras.

La resonancia magnética con espectroscopia de protones no invasiva reveló altos niveles de NAA, mio-inositol y taurina en el cerebro de aspa (lacZ / lacZ). La degeneración esponjiforme era prominente en el hipocampo, el tálamo, el tronco encefálico y el cerebelo, mientras que la sustancia blanca del nervio óptico y el cuerpo calloso se mantuvo. La vacuolización intracellular en los astrocitos coincide con el aumento de volumen axonal en el cerebelo y el tronco encefálico de mutantes aspa (lacZ / lacZ) lo que indica que la astroglía puede actuar como un osmolito tampón en el SNC de deficientes en aspa.

En resumen, el ratón aspa (lacZ) es un modelo preciso de CD y una herramienta importante para identificar los aspectos novedosos de su compleja patología.