Base molecular de la 3-metilcrotonilglicinuria, un trastorno del catabolismo de la leucina

La 3-metilcrotonilglicinuria es un error congénito del catabolismo de la leucina, de herencia autosómica recesiva, causado por la deficiencia de actividad de la metilcrotonil-CoA carboxilasa (MCC).

La introducción de la espectrometría de masas en tándem al cribado neonatal ha revelado una incidencia inesperadamente elevada de este trastorno, que, en ciertas áreas, parece ser la aciduria orgánica más frecuente. La MCC es una enzima heteromérica con subunidades alfa (que contiene biotina) y beta diferentes.

Reportamos aquí la caracterización a nivel genómico y de cDNA, de ambos genes MCCA y MCCB, que codifican las subunidades alfa y beta, respectivamente. El gen MCCA, de 19 exones se localiza en el cromosoma 3q25-27 y codifica una proteína de 725-residuos con un locus para biotina; el gen MCCB de 17 exones, se localiza en 5q12-q13 y codifica un polipéptido de 563 aminoácidos.

Las mutaciones causantes de enfermedad se clasifican en dos grupos de complementación,"CGA" y "CGB." Detectamos dos mutaciones con pérdida de sentido en pacientes CGA, una de las cuales da lugar a una ausencia de la subunidad MCC alfa. Dos mutaciones con pérdida de sentido en MCCB y una de “splicing” que da lugar a una subunidad beta truncada en pacientes CGB.

Nuestros resultados concluyen que la 3-metilcrotonilglicinuria está causada por mutaciones en los genes que codifican las subunidades alfa y beta de MCC causantes de pérdida de función.