Ensayo clínico no ciego en Fase I / II con pirimetamina para el tratamiento de pacientes afectados con gangliosidosis GM2crónica (variantes de enfermedad de Tay-Sachs o de Sandhoff)

Las gangliosidosis GM2 de inicio tardío son enfermedades neurodegenerativa de depósito lisosomal autosómica recesiva, causadas por la deficiencia de ß-hexosaminidasa A (Hex A) a su vez consecuencia de mutaciones en los genes HEXA (enfermedad de Tay-Sachs) o HEXB (enfermedad de Sandhoff).

La deficiencia de la enzima en muchos pacientes con formas de aparición de la enfermedad juvenil o del adulto es consecuencia de la producción de una proteína inestable, que tiende a degradarse prematuramente por el sistema de control de calidad del retículo endoplasmático liso y no es transportada a los lisosomas.

Los estudios in vitro han demostrado que muchas mutaciones en cualquiera de las subunidades α o β de Hex A pueden ser parcialmente rescatadas, es decir, se puede mejorar los niveles de proteína y la actividad enzimática en lisosomas, tras la incubación y crecimiento de las células del paciente en presencia de la droga pirimetamina.

Los objetivos del presente ensayo clínico fueron establecer la tolerabilidad y la eficacia del tratamiento de los pacientes con gangliosidosis GM2 de inicio tardío con dosis crecientes de pirimetamina, a un máximo de 100 mg por día, administrada por vía oral en una sola dosis diaria, durante un período de más de 16 semanas.

El objetivo principal, la tolerabilidad, se evaluó mediante exámenes clínicos regulares, junto con un panel de estudios hematológicos y bioquímicos. Aunque la eficacia clínica no se pudo evaluar en este breve ensayo, la eficacia del tratamiento se evaluó por mediciones repetidas de la actividad HexA en leucocitos, expresado en relación a la actividad de ß-glucuronidasa lisosomal.

Un total de 11 pacientes fueron incluidos, 8 hombres y 3 mujeres, con edades entre 23-50 años.

Un sujeto falló en el examen inicial, otro se omitió del análisis debido a la gran cantidad de fallos con el  protocolo de seguimiento, y un tercero se retiró muy temprano a causa de eventos adversos que no estaban relacionados con el fármaco.

En los 8 sujetos restantes se observó una mejora de la actividad de HexA hasta 4 veces superior, a dosis de 50 mg por día o menos. Además se observaron marcadas variaciones individuales en la farmacocinética del fármaco entre los pacientes.

Sin embargo, el estudio también encontró que los efectos secundarios experimentados por la mayoría de los pacientes fueron significativos por encima de 75 mg de pirimetamina por día.

Se concluyó que el tratamiento con pirimetamina mejoraba la actividad de Hex A en leucocitos en pacientes con gangliosidosis GM2 de inicio tardío en dosis más bajas que las asociadas a efectos secundarios inaceptables.

Nuevos planes están en marcha para ampliar estos ensayos y desarrollar métodos para evaluar la eficacia clínica.