Investigación básica y aplicada en los errores congénitos del metabolismo

La investigación es la actividad del hombre que se orienta a la obtención de nuevos conocimientos que permitan explicar los interrogantes y solventar los problemas del entorno mediante métodos científicos.

Según el objetivo de la misma, se distingue la investigación básica y la aplicada:

• Investigación básica: tiene por objetivo ampliar el conocimiento científico fundamental, creando nuevas teorías o modificando las existentes. Se llama también investigación pura.
• Investigación aplicada: utiliza los conocimientos adquiridos mediante la investigación básica para aplicarlos a resolver los problemas de la sociedad.

¿En qué campos se investiga en ECM?

Esencialmente, se investiga en el diagnóstico, en la fisiopatología y en el tratamiento de los ECM.

Los investigadores intentan resolver los problemas e interrogantes planteados en estos y otros ámbitos aplicando los conocimientos proporcionados por la investigación básica a la práctica clínica, bioquímica y al desarrollo de nuevos tratamientos.

¿Por qué es necesaria la investigación en ECM?

Los ECM son enfermedades poco frecuentes (minoritarias o raras) y muy desconocidas. Cada año se describen nuevos ECM y esto permite diagnosticar pacientes que habían permanecido sin diagnóstico durante años.

Los fenotipos clínicos (características clínicas) son heterogéneos y difíciles de explicar, en general.

Es muy importante describir la historia natural de una enfermedad a partir de un número suficiente de casos diagnosticados y aún no tratados, no solo para mejorar el diagnóstico de nuevos pacientes y entender la fisiopatología de los ECM, sino también para evaluar la eficacia de nuevos tratamientos.

La aplicación de nuevas tecnologías al diagnóstico o control de los pacientes permite desarrollar nuevas pruebas diagnósticas que conduzcan a diagnosticar nuevos pacientes o controlar pacientes en tratamiento.

El conocimiento de las bases fisiopatológicas de los ECM permite desarrollar nuevos fármacos que actúen más específicamente sobre las causas o las consecuencias del ECM.

El enorme desarrollo actual de la genética permite obtener una gran cantidad de datos que, una vez seleccionados, se pueden utilizar para el conocimiento de los ECM y el diagnóstico de nuevos pacientes. 

¿Cómo contribuye la investigación básica al diagnóstico de ECM?

La investigación básica se ocupa del estudio de:

• El metaboloma: conjunto completo de las pequeñas moléculas o metabolitos, tales como intermediarios metabólicos, hormonas y otras moléculas de señalización, etc…, que se pueden encontrar en un organismo.
• El genoma: conjunto de genes de un individuo.
• El exoma: parte del genoma formado por los exones, porciones codificantes de los genes.
• El transcriptoma: perfiles de expresión de todos los genes.
• El proteoma: conjunto de proteínas codificadas por un genoma.
• El interactoma: interacción de los productos del genoma, etc.

Todo este conocimiento genera una cantidad enorme de datos que deben tratarse mediante la bioinformática (aplicación de tecnología de computadores a la gestión y análisis de datos biológicos), para poder sacar conclusiones sobre los mismos.

Los avances en física han permitido mejorar las técnicas de neuroimagen, como la resonancia magnética con espectroscopía y la tomografía por emisión de positrones, entre muchas otras, lo que permite estudiar los cambios morfológicos y metabólicos que se producen en el cerebro y otros órganos.

Las tecnologías de nueva generación, por ejemplo la secuenciación masiva y la espectrometría de masas, entre otras, permiten abordar la identificación de genes y la separación e identificación de proteínas en un tiempo muy reducido y con gran eficacia.

Y la investigación aplicada, ¿qué papel tiene en el diagnóstico de ECM?

El desarrollo de nuevas tecnologías, una vez adaptadas a la práctica clínica o bioquímica/genética, permite mejorar los métodos diagnósticos.

Por ejemplo, el desarrollo de la cromatografía de gases (1969) y su posterior aplicación al estudio de las orinas de los pacientes con sospecha de ECM sin diagnóstico, permitió descubrir las acidurias orgánicas.

La espectrometría de masas es una técnica analíti­ca que sirve para identificar compuestos, comprobar la identidad de compuestos esperados, (profundizando en el estu­dio de las propiedades químicas y estructurales) y cuantificar los ya conocidos.

Convenientemente modificada y adaptada (espectrometría de masas en tándem) permite ampliar el cribado neonatal a la detección de más de 20 enfermedades metabólicas en un tiempo muy reducido y en una sola muestra.

La resonancia magnética con espectroscopía ha permitido estudiar determinadas áreas del cerebro y descubrir nuevas enfermedades metabólicas, como por ejemplo la deficiencia cerebral de creatina.

Otro ejemplo, para diagnosticar los defectos congénitos de la glicosilación (CDG) se utilizaban procedimientos (isoelectroenfoque o western blot de isoformas de la transferrina) que requerían un par de días para la obtención de resultados, mientras que actualmente la electroforesis capilar permite tener resultados más precisos en 10 minutos.

Otras tecnologías de nueva generación permiten mejorar el diagnóstico de enfermedades, de manera que ante la sospecha clínica de un ECM se pueda pasar a los estudios genéticos mediante secuenciación de determinados genes.

Ante el hallazgo de una nueva mutación, se puede comparar la secuencia génica en diversas especies animales y deducir de ello la patogenicidad de la nueva mutación.

¿Cómo contribuye la investigación básica y aplicada al estudio de la fisiopatología de los ECM?

La investigación básica en Bioquímica, Biología Molecular y celular proporciona infinidad de datos de conocimiento puro. Mediante la investigación aplicada utilizamos una parte de estos datos para entender la fisiopatología de pacientes con ECM.

El desarrollo de modelos animales de diferentes enfermedades metabólicas es muy útil en el conocimiento de la fisiopatología de dichos trastornos. Los animales más habitualmente usados son el ratón, la mosca Drosophyla melanogaster, el pez cebra Danio rerio, el gusano Caenorhabditis elegans, la levadura Saccharomyces cerevisiae, etc…

Además el cultivo de fibroblastos, tanto de células normales como de las procedentes de pacientes con ECM, permite realizar numerosos estudios de función que son básicos para interpretar los mecanismos de patogenia de los ECM.

Por otra parte, el estudio de los efectos del ECM sobre el fenotipo clínico y bioquímico de los pacientes proporciona datos básicos para el conocimiento de estas enfermedades.

¿Cómo contribuye la investigación al tratamiento de los ECM?

La investigación básica permite desarrollar nuevos tratamientos potencialmente eficaces, por ejemplo: terapias génicas o terapias genómicas.

El estudio de dichas opciones terapéuticas en modelos animales de enfermedades es un paso indispensable para comprobar su eficacia y descartar su toxicidad antes de su ensayo en el hombre.

Finalmente, mediante ensayos clínicos con las nuevas terapias en determinados grupos de pacientes, se puede aplicar el conocimiento adquirido por la investigación básica a la práctica clínica.

El desarrollo de nuevas tecnologías, ¿cómo está incidiendo actualmente sobre el diagnóstico de los ECM?

El diagnóstico selectivo de los ECM se ha basado tradicionalmente en el análisis de las alteraciones del metabolismo que muestran los pacientes, previamente seleccionados mediante la sospecha clínica.

Estas alteraciones se traducen generalmente en anomalías de los perfiles bioquímicos en líquidos biológicos (sangre, orina y, si es necesario, líquido cefalorraquídeo (LCR)), que orientan sobre las vías metabólicas afectadas y los puntos concretos de bloqueo. Esto permite confirmar los defectos mediante análisis enzimáticos o de caracterización de las proteínas mutadas y, finalmente, análisis mutacional de los genes mutados.

Actualmente, el avance de las técnicas genéticas de alto rendimiento, por ejemplo, la secuenciación masiva (análisis de millones de fragmentos de DNA en un único proceso de secuenciación) o los paneles génicos (detección simultánea de mutaciones en muchos genes) disminuye el tiempo de respuesta y el coste económico por paciente de los análisis genéticos tradicionales.

Esto determina que pueda resultar más rápido y eficiente el paso directo de la sospecha clínica al análisis genético, con la confirmación bioquímica posterior, que puede resultar más compleja y difícil (enzimática, histoquímica).

Reflexiones en torno a la investigación en ECM

A pesar de los enormes avances de la ciencia y tecnología actuales, no está todo resuelto. La generación masiva de datos hace indispensable la ordenación de los mismos mediante técnicas bioinformáticas y la selección de los de interés en cada caso para poder sacar las conclusiones que llevarán a la resolución de los problemas planteados por los ECM.