Deficiencia de sorbitol deshidrogenasa (SORD) en pacientes con una neuropatía motora hereditaria (enfermedad de Charcot-Marie-Tooth tipo 2)

Resumen de la cápsula metabólica presentada por la Dra Àngels García-Cazorla en la Unidad de Enfermedades Metabólicas del Hospital Sant Joan de Déu Barcelona el 8 de mayo de 2020.

¿Qué es la sorbitol deshidrogenasa?

La sorbitol deshidrogenasa (SORD) es una enzima del metabolismo de los polioles o polialcoholes (compuestos orgánicos que contienen múltiples grupos hidroxilo), que transforma el sorbitol en fructosa.

¿Qué es el sorbitol?

El sorbitol es un poliol que se encuentra en la naturaleza en cantidades apreciables en las algas rojas y, junto a la fructosa, la glucosa y la sacarosa, en frutos como las peras, las manzanas, las cerezas y los melocotones.

Se puede formar endógenamente (dentro del organismo) a partir de la glucosa mediante la acción de la enzima aldosa reductasa (AR), en condiciones de hiperglucemia (elevado nivel de azúcar en sangre).

El sorbitol se transforma en fructosa mediante la enzima sorbitol deshidrogenasa (SORD).

¿Por qué se produce una deficiencia de SORD?

La enzima SORD es una proteína que está codificada por el gen SORD. Cuando se producen mutaciones (cambios estables y hereditarios) el gen SORD, la función de la enzima se altera y el sorbitol no se transforma eficientemente en fructosa, acumulándose en el organismo.

La deficiencia de SORD es una enfermedad autosómica recesiva. Esto quiere decir que ambos padres son portadores de una mutación en el gen SORD, pero ellos no muestran alteraciones clínicas ni bioquímicas aparentes.

Si ambos padres transfieren el gen mutado a su hijo o hija, se heredan dos copias del gen mutado y se presentará una deficiencia de SORD.

¿Qué manifestaciones clínicas se asocian a la deficiencia de SORD?

Recientemente se ha descrito una deficiencia de SORD, causada por mutaciones confirmadas en el gen SORD, en un grupo de pacientes con una neuropatía motora hereditaria distal de Charcot-Marie-Tooth tipo 2 (CMT2) (45 individuos de 38 familias).

Esta enfermedad cursa en su inicio (entre 2-40 años) con dificultad en la marcha, desarrollándose lentamente una neuropatía axonal progresiva, a menudo acompañada de deformidades en el pie, pudiendo llegar a causar desde debilidad hasta una completa parálisis de la extremidad inferior distal.

Se ha demostrado que los niveles de sorbitol en estos pacientes en ayunas eran 100 veces más elevados que los valores de referencia. En fibroblastos derivados de piel de estos pacientes se ha confirmado una ausencia de proteína enzimática SORD, así como una elevada concentración de sorbitol.

El estudio genético ha confirmado mutaciones en homocigosis o doble heterocigosis en estos pacientes.

¿Cuál sería el mecanismo del daño axonal causante de la neuropatía motora en estos pacientes con CMT2?

El mecanismo del daño axonal en los pacientes con deficiencia de SORD aún no se conoce con precisión. La vía de los polioles tiene un papel central en el metabolismo de los nervios periféricos.

Se cree que la elevación de sorbitol aumenta la presión osmótica causando edema celular, causa estrés oxidativo y disminuye los niveles de NADPH y la actividad ATPasa.

Estudios realizados en el modelo animal de la mosca Drosophila melanogaster con deficiencia de SORD muestran una degeneración sináptica y una alteración motora progresiva.

¿Existe un posible tratamiento para esta enfermedad?

El tratamiento con inhibidores de la aldosa reductasa normaliza los niveles de sorbitol en fibroblastos de pacientes con CMT2 y también el Drosophila con deficiencia de SORD y también mejora sus alteraciones motoras y oculares.

¿Qué implicaciones puede tener este hallazgo en el estudio de la neuropatía motora de CMT2?

En primer lugar, el hallazgo de sorbitol puede representar un biomarcador importante de un grupo de pacientes con CMT2, que puede llevar al diagnóstico genético definitivo de deficiencia de SORD.

Por otra parte, este diagnóstico puede implicar una posibilidad de tratamiento con inhibidores de la aldosa reductasa, para reducir el sorbitol, u otros tipos de tratamiento (sustitución enzimática o reemplazamiento genético) de algunos pacientes con esta frecuente neuropatía.

Además, el mejor conocimiento de los mecanismos de patogenia de esta enfermedad puede dilucidar las causas de la neuropatía distal en CMT2, así como también pueden aportar nueva luz en el mecanismo de la neuropatía diabética.

Debemos destacar que el hallazgo del origen genético-bioquímico de una alteración metabólica puede mejorar el diagnóstico y tratamiento de una enfermedad neurológica relativamente frecuente, conocida desde hace años, pero de la que se desconocía su origen genético.