Estándares mejorados para el diagnóstico prenatal de citrulinemia

La citrulinemia tipo I es un trastorno autosómico recesivo del ciclo de la urea causado por mutaciones el gen de argininosuccinato sintetasa 1 (ASS1).

En la forma clásica de esta enfermedad los síntomas se manifiestan durante el período neonatal, como letargia progresiva, mala alimentación y depresión del sistema nervioso central secundaria a hiperamonemia.

En los embarazos que implican dos padres portadores, el diagnóstico prenatal es importante, tanto para las decisiones reproductivas, como para la preparación avanzada de la atención neonatal.

El estándar de oro actual para el diagnóstico prenatal ha sido el ensayo de incorporación de citrulina marcada, además del análisis de las mutaciones del ADN.

En este artículo, revisamos nuestra experiencia con el diagnóstico prenatal de citrulinemia tipo I en el periodo de 11 años, en 41 embarazos de riesgo. Durante este tiempo, hemos identificado 15 fetos afectados, utilizando una combinación de pruebas moleculares y bioquímicas.

Dadas las limitaciones establecidas tanto del ensayo de incorporación de citrulina como del análisis de las mutaciones del ADN, probamos nuestros datos para evaluar el valor de los niveles de aminoácidos de líquido amniótico en el diagnóstico prenatal.

En publicaciones previas se ha propuesto el uso de la relación en líquido amniótico de citrulina / (arginina + ornitina) en el diagnóstico prenatal; sin embargo, hemos observado que los niveles de arginina en líquido amniótico fueron normales en nuestra cohorte y tenemos la hipótesis de que la relación en líquido amniótico de citrulina / ornitina puede ser superior.

De hecho, nuestros análisis revelaron que solo la proporción en líquido amniótico de citrulina / ornitina distinguía correctamente a los fetos afectados de los no afectados en todos los casos.

Durante el establecimiento de un rango normal de referencia descubrimos elevaciones significativas en los niveles de citrulina en líquido amniótico en los embarazos de riesgo en comparación con la población normal, incluso cuando el feto no estaba afectado.

Esto resalta la importancia de utilizar el líquido amniótico de madres portadoras al establecer un rango de referencia normal.

Por último, informamos de nuestra experiencia como uno de los primeros centros de la adopción de secuenciación de Sanger para el diagnóstico prenatal prospectivo de citrulinemia.

Si bien esto es claramente una herramienta útil en muchos casos, nos encontramos con las familias para quienes el análisis molecular no cubrió las variantes de significado clínico desconocido o sin ninguna mutación en absoluto.

Sobre la base de estos nuevos hallazgos, se recomienda un enfoque combinado que implica la secuenciación de ASS1 y la relación en líquido amniótico de citrulina / ornitina para el diagnóstico prenatal de citrulinemia tipo I.