Guía clínica internacional para el manejo de la galactosemia clásica: diagnóstico, tratamiento y seguimiento

La galactosemia clásica es un error innato del metabolismo de la galactosa. Actualmente se carece de guías clínicas basadas en la evidencia para el tratamiento y seguimiento de la galactosemia clásica, y se ha demostrado que el tratamiento y el seguimiento varían en todo el mundo.

Para brindar a los pacientes de todo el mundo las mismas directrices, los miembros de “The Galactosemia Network (GalNet)” desarrollaron una guía basada en la evidencia, aplicable internacionalmente para el diagnóstico, tratamiento y seguimiento de la galactosemia clásica. La guía se desarrolló utilizando el sistema de recomendaciones, desarrollo y evaluación (GRADE). Se realizó una revisión sistemática de la literatura, después de que se formularan preguntas clave durante una reunión inicial de GalNet. Todos los expertos participaron en la extracción de datos.

Se evaluó la calidad de la evidencia y se formularon recomendaciones. Siempre que fue posible, las recomendaciones se basaron en la evidencia, si no, en la opinión de expertos. El consenso se logró mediante múltiples conferencias telefónicas, rondas de consenso por correo electrónico y una reunión de consenso final. Se formularon recomendaciones sobre diagnóstico, tratamiento dietético, monitorización bioquímica y seguimiento de las complicaciones clínicas. Para todas las recomendaciones excepto una (la #23), se alcanzó un consenso total. Se alcanzó un consenso del 93% sobre la recomendación relativa a la edad al inicio del examen de densidad ósea.

Durante el desarrollo de esta guía, se identificaron lagunas de conocimiento en la mayoría de los campos de interés, principalmente en los campos de tratamiento y seguimiento.

Recomendaciones

Diagnóstico

Recomendación # 1 (+)

Los médicos deben confirmar el diagnóstico de galactosemia clásica mediante la medición de la actividad de la enzima galactosa-1-fosfato-uridiltransferasa (GALT) en eritrocitos (ausente o significativamente disminuida) y/o análisis del gen GALT. Para confirmar el diagnóstico es suficiente el análisis genético únicamente, si las variaciones detectadas se confirman como causantes de enfermedad en las bases de datos de variaciones genéticas (Calderon et al.2007; http://www.arup.utah.edu/database/galt/galt_welcome.php) y cada uno de los padres biológicos tiene una variación.

Recomendación # 2 (opinión de expertos, +)

Los médicos deben tratar con una dieta restringida en galactosa a los pacientes cuya actividad enzimática GALT en eritrocitos sea inferior al 10% del rango normal y/o muestren variaciones patológicas en ambos alelos del gen GALT, incluido p.S135L. No hay suficiente evidencia para concluir si los pacientes con 10-15% de actividad residual de GALT en eritrocitos deben o no ser tratados.

Recomendación # 3 (opinión de expertos, +)

Recomendamos no tratar a pacientes con la variante Duarte.

Manejo dietético

Recomendación # 4 (++)

Los médicos deben comenzar inmediatamente una dieta restringida en galactosa (p. ej., a base de soja, hidrolizado de caseína o fórmula) si se sospecha galactosemia clásica en un lactante, sin esperar la confirmación del diagnóstico.

Recomendación # 5 (opinión de expertos, +)

Recomendamos tratar a los pacientes con galactosemia clásica con una dieta restringida en galactosa que solo elimina las fuentes de lactosa y galactosa de los productos lácteos, pero permite la galactosa de fuentes no lácteas, que aportan una cantidad mínima de galactosa en la dieta. Con esta definición aceptamos que pequeñas cantidades de galactosa están presentes en quesos maduros y caseinatos específicos. Actualmente, no hay evidencia suficiente para apoyar una recomendación específica relacionada con la edad para la cantidad de galactosa permitida en la dieta.

Recomendación # 6 (+)

Recomendamos permitir cualquier cantidad y tipo de frutas, hortalizas, legumbres, productos a base de soja sin fermentar, quesos maduros (con un contenido de galactosa <25 mg/100 g), y aditivos alimentarios de caseinato de sodio o calcio, en la dieta de los pacientes con galactosemia. Aunque su contenido en galactosa es más elevado, todos los productos fermentados a base de soja pueden permitirse en las pequeñas cantidades que se utilizan normalmente en la dieta.

Recomendación # 7 (+)

Recomendamos una evaluación dietética anual de la ingesta de calcio y de vitamina D con la valoración de los niveles plasmáticos totales de 25-OH-vitamina D. Tanto el calcio como la vitamina D deben complementarse si es necesario, siguiendo las recomendaciones específicas por edad para la población general.

Seguimiento bioquímico

Recomendación # 8 (++)

En el primer año de vida, los clínicos deben medir los niveles de Gal-1-P en eritrocitos en el momento del diagnóstico, y después de 3 y 9 meses de restricción dietética de galactosa.

Recomendación # 9 (opinión de expertos, +)

Recomendamos medir los niveles de Gal-1-P en eritrocitos anualmente después del primer año de vida, hasta que se haya establecido una línea de base individual.

Recomendación # 10 (opinión de expertos, +)

Recomendamos medir los niveles de Gal-1-P en eritrocitos en caso de aumento de la ingesta de galactosa si hay preocupación por la posible intoxicación.

Recomendación # 11 (opinión de expertos, +)

La utilidad clínica de la medición seriada de galactitol en sangre u orina es limitada.

Complicaciones a largo plazo

Desarrollo cognitivo

Recomendación # 12 (++)

Los médicos deben derivar a los pacientes para evaluar el coeficiente de desarrollo (DQ) y el coeficiente intelectual (IQ), con objeto de obtener una medida bien validada de las habilidades de desarrollo y cognitivas. Como mínimo, se deben realizar pruebas a:

• 2 a 3 años de edad: Para evaluar el habla/lenguaje tempranos y desarrollo motor a tiempo para la intervención temprana, utilizando un instrumento estandarizado de prueba como la Bayley Scales of Infant and Toddler Development (BSID) o una medida similar.
• 4-5 años: Para evaluar la preparación escolar y la necesidad de terapia ocupacional y terapia del habla y el lenguaje, utilizando un instrumento de prueba estandarizado como la Wechsler Preschool and Primary Scale of Intelligence (WPPSI) o una medida similar.
• 8 a 10 años: Para evaluar el desarrollo cognitivo, áreas específicas de fortalezas y debilidades y la necesidad de terapias especiales, utilizando un instrumento de prueba estandarizado como la Wechsler Intelligence Scale for Children (WISC) o una medida similar.
• 12 a 14 años: Para evaluar el desarrollo cognitivo y áreas específicas de fortalezas y debilidades y para evaluar la necesidad de terapias especiales, utilizando un instrumento de prueba estandarizado como la Wechsler Intelligence Scale for Children (WISC) o una medida similar.
• Mayores de 15 años: Según necesidades, y cuestiones específicas. (Considere combinar estas evaluaciones con la detección del habla y del lenguaje, recomendación # 15 y la evaluación del desarrollo psicosocial, recomendación # 21).

Recomendación # 13 (opinión experta, +)

Para obtener una medida de función, cuando las pruebas formales no son posibles o cuando se requieren evaluaciones adicionales entre puntos de pruebas formalizadas, recomendamos utilizar un cuestionario validado para padres/cuidadores, como el Adaptive Behavior Assessment System (ABAS) o una medida similar.

Recomendación # 14 (opinión de expertos, +)

Recomendamos una evaluación clínica de la función ejecutiva, si es posible, con especial atención a la velocidad de procesamiento y comprensión visual espacial. En niños (8–10 años) como primera evaluación, utilice la Behavior Rating Inventory of Executive Function (BRIEF) y en adolescentes (12-14 años) y en adultos jóvenes (18-20 años) utilice la Cambridge Neuropsychological Test Automated Battery (CANTAB) o una medida similar, con seguimiento, según sea necesario.

Habla y lenguaje

Recomendación # 15 (++)

Todos los niños con galactosemia clásica deben someterse a pruebas de detección del habla y retraso del lenguaje a las edades de 7 a 12 meses, 2 años, 3 años y 5 años (considere combinarlo con exámenes de detección de trastornos cognitivos, recomendación # 12). Si los niños muestran un desarrollo del habla y del lenguaje bajo o límite, deben llevarse a cabo las evaluaciones completas.

Recomendación # 16 (opinión de expertos, +)

Recomendamos que una evaluación del habla y el lenguaje incluya un examen de audición, una breve evaluación de comunicación prelingüística (<2 años) y expresiva, receptiva, y uso del lenguaje pragmático, examen de estructura-función, habla motora (observación de la respiración, resonancia, voz, articulación), y la inteligibilidad del habla para todos los niños que no alcancen los hitos apropiados para su edad. También recomendamos una evaluación cognitiva, si se sospecha un trastorno.

Recomendación # 17 (opinión de expertos, +)

Para niños que no cumplen con los hitos del habla o del lenguaje para la edad, recomendamos la terapia basado en pautas para del habla, lenguaje y trastornos de la voz en la población general. La terapia debe comenzar durante el primer año de vida e incluir modelos y entrenamiento de la comunicación gestual para aumentar el desarrollo del lenguaje de los niños pequeños. Se recomienda un entorno basado en el juego para el desarrollo del lenguaje durante el segundo año de vida. La terapia del habla individual enfocada en la elevada repetición de un número reducido de objetivos debe comenzar durante el segundo año de vida y continuar según sea necesario a lo largo de los años de preescolar y primaria. También deben abordarse los déficits de respiración, fonación y resonancia.

Complicaciones neurológicas

Recomendación # 18 (++)

Los médicos deben evaluar a los pacientes con galactosemia clásica para detectar implicaciones neurológicas mediante un examen clínico desde la edad de 2–3 años. Dicha evaluación debe incluir una exploración de ataxia, temblor, dismetría y distonía. Si se observa un déficit neurológico específico, se recomienda monitorizar la progresión con una escala específica. Se sugiere examinar a pacientes adultos anualmente para registrar la progresión, si la hubiera. Los pacientes pediátricos podrían ser examinado con mayor frecuencia (cada 6 meses) para identificar problemas neurológicos potencialmente mejorables.

Recomendación # 19 (+)

Recomendamos preguntar a los pacientes o cuidadores sobre la aparición de convulsiones y episodios similares a convulsiones desde el examen anterior y realizar un EEG, si está indicado.

Recomendación # 20 (opinión de expertos, +)

No recomendamos los estudios rutinarios de imagen del cerebro y la médula espinal en el seguimiento de los pacientes con galactosemia clásica. En aquellos pacientes con síntomas y signos neurológicos significativos o progresivos, las imágenes pueden estar justificadas para (1) determinar existe una segunda condición o (2) definir mejor el desarrollo y progresión de los hallazgos neurorradiológicos en pacientes individuales.

Desarrollo psicosocial

Recomendación # 21 (opinión de expertos, +)

Recomendamos evaluar a los niños para detectar deficiencias psicosociales, incluidos los trastornos del espectro autista, los problemas de integración sensorial, depresión y ansiedad, utilizando cuestionarios estandarizados como el Behavior Assessment System for Children, Second Edition (BASC-2) en inglés o una herramienta similar en otro idioma. Recomendamos realizar esta exploración a los 2 años en combinación con la detección de retrasos en el habla y el lenguaje (consulte la recomendación # 15) y combinar esta evaluación con pruebas de desarrollo a los 4-5 años, 8-10 años y 12-14 años (ver recomendación # 12).

Recomendación # 22 (+)

Recomendamos evaluar a los adultos por problemas de salud mental con cuestionarios validados que incluyen breves escalas de ansiedad y depresión, como el NIH PROMIS Questionnaires, Beck Anxiety Inventory (BAI), Beck Depression Inventory (BDI) o medidas similares. Recomendamos hablar con los adultos sobre situaciones de la vida, situaciones laborales y/o educativas, satisfacción con las relaciones sociales y la intimidad sexual durante las visitas ambulatorias a la clínica y derivar para consulta profesional, si es necesario.

Declaración # 23 (opinión experta, ↓)

No recomendamos las evaluaciones rutinarias de la calidad de vida relacionada con la salud (CVRS).

Endocrinología / Fertilidad

Recomendación # 24 (++)

Las niñas con galactosemia clásica deben someterse a pruebas de detección de hipogonadismo hipergonadotrópico cuando alcancen la edad de 12 años con características sexuales secundarias insuficientes o si alcanzan la edad de 14 años sin menstruaciones regulares. La detección debe incluir la hormona estimulante del folículo y 17-beta-estradiol.

Recomendación # 25 (opinión de expertos, +)

Recomendamos considerar el nivel de la hormona estimulante del folículo, el crecimiento y madurez psicosocial de la niña, para determinar la edad al inicio del tratamiento. Para la inducción de pubertad, se usa una dosis baja de estrógeno en una escalada progresiva, luego se combina con progesterona cíclica para hemorragias por deprivación regular. Recomendamos considerar la derivación a un endocrinólogo pediátrico.

Recomendación # 26 (opinión de expertos, +)

Recomendamos no usar hormona antimülleriana e imágenes de los ovarios de forma rutinaria para el seguimiento, ya que no se ha demostrado que pronostique con precisión el desarrollo puberal o la fertilidad.

Recomendación # 27 (+)

No recomendamos seguimiento endocrino para la variante Duarte de galactosemia, ya que no hay evidencia de que los ovarios estén afectados.

Recomendación # 28 (opinión de expertos, +)

Recomendamos que las niñas y mujeres con galactosemia clásica, que han pasado por la pubertad y tienen períodos menstruales regulares, deben controlarse anualmente para detectar anomalías en la menstruación, amenorrea secundaria y síntomas de insuficiencia ovárica primaria (POI). Cambios en menstruaciones o síntomas de POI deben evaluarse con un nivel sérico de hormona estimulante del folículo. La medición de la hormona antimülleriana no es útil para determinar qué mujeres desarrollarán POI, pero puede ser útil para identificar a las mujeres en riesgo de sufrir POI inminente, cuando es indetectable. No se recomienda la ecografía pélvica o resonancia magnética a menos que clínicamente esté indicado.

Recomendación # 29 (opinión de expertos, +)

Recomendamos que se brinde asesoramiento y apoyo a las mujeres con hipogonadismo hipergonadotrópico o insuficiencia ovárica primaria sobre sus opciones reproductivas y el manejo de menstruaciones irregulares o ausentes. La terapia de reemplazo hormonal debe iniciarse con la aparición de amenorrea secundaria para reducir el riesgo de osteoporosis y otras complicaciones de insuficiencia ovárica primaria.

Recomendación # 30 (++)

Recomendamos considerar una derivación a un endocrinólogo reproductor para mujeres que desean un embarazo y no han podido concebir de forma natural, o para las mujeres que desean asesoramiento adicional sobre las opciones de tratamiento de fertilidad, incluida la donación de ovocitos.

Recomendación # 31 (opinión de experto, +)

Recomendamos brindar asesoramiento sobre métodos de control de embarazo para mujeres que no desean embarazarse. Si bien los anticonceptivos orales o transdérmicos combinados pueden proporcionar control del ciclo, protección ósea y atenuar los sofocos, es posible que no proporcionen un método anticonceptivo adecuado en mujeres con niveles muy elevados de hormona estimulante del folículo. Un dispositivo intrauterino puede proporcionar la tasa de fallos más baja.

Recomendación # 32 (opinión experta, +)

Es posible que la preservación de la fertilidad no tenga éxito. Actualmente, las técnicas de preservación de la fertilidad aún no se utilizan en la práctica diaria. Recomendamos que la preservación de la fertilidad solo se ofrezca con la aprobación de un comité ético de investigación institucional para niñas con galactosemia clásica a una edad prepuberal.

Recomendación # 33 (+)

No recomendamos el seguimiento endocrinológico de rutina en varones.

Salud ósea

Recomendación # 34 (++)

Los médicos deben evaluar la densidad mineral ósea (DMO) mediante absorciometría de rayos X de doble energía (DXA) apropiada para la edad.

Recomendación # 35 (opinión de expertos, +) (consenso: 93%)

Recomendamos la detección de la DMO entre los 8 y los 10 años. Si hay evidencia de densidad ósea reducida (puntaje Z ≤ −2.0), se aconseja el seguimiento de acuerdo con las pautas actuales de salud ósea pediátrica. Si no hay evidencia de densidad ósea reducida, recomendamos realizar una exploración repetida de DXA cuando se complete la pubertad. Recomendamos realizar un seguimiento a partir de entonces cada 5 años y el tratamiento de acuerdo con la recomendación FRAX de la OMS.

Recomendación # 36 (+)

Recomendamos una evaluación dietética completa, la optimización de la ingesta de calcio si es necesario, el monitoreo y, si es necesario, la suplementación de vitamina D, la evaluación del estado hormonal y la consideración de la terapia de reemplazo hormonal, así como el ejercicio regular y la evaluación de problemas esqueléticos y fracturas clínicamente significativas en todos los pacientes con galactosemia clásica. La suplementación de vitamina K podría ser beneficiosa cuando se combina con una ingesta adecuada de calcio y vitamina D, pero actualmente no hay suficiente evidencia para recomendar el uso rutinario de vitamina K.

Recomendación # 37 (opinión de expertos, +)

En la actualidad no hay pruebas suficientes para justificar la determinación rutinaria de marcadores de recambio óseo en pacientes con galactosemia clásica.

Cataratas

Recomendación # 38 (++)

Los médicos deben derivar a todos los pacientes a un oftalmólogo para la evaluación de cataratas en el momento del diagnóstico.

Recomendación # 39 (+)

Recomendamos realizar el seguimiento oftalmológico en pacientes con catarata en el momento del diagnóstico hasta que se haya resuelto por completo.

Recomendación # 40 (+)

Recomendamos realizar un cribado oftalmológico en todos los pacientes que no cumplan con la dieta.

Perspectivas futuras

Los temas de mayor importancia para la investigación futura incluyen: evaluación adicional de qué pacientes deben ser tratados (actividad enzimática de corte), exploración de una posible relajación adicional de la dieta después de la infancia, exploración de nuevos biomarcadores para el seguimiento bioquímico y la función reproductiva, evaluación de las funciones ejecutivas en niños y adultos, y exploración de marcadores de recambio óseo en relación con la DMO.