Modelo de ratón de encefalopatía y nueva estrategia terapéutica con competición de sustrato en la aciduria glutárica tipo 1

La aciduria glutárica tipo 1 (GA-1) está causada por un defecto hereditario en un paso común del metabolismo de lisina, hidroxilisina y triptófano. Este defecto se asocia a una susceptibilidad a encefalopatía, dependiente de la edad, habitualmente precedida por enfermedades inespecíficas de la infancia o ayuno.

La lesión cerebral que se desarrolla con la crisis encefalopática en la GA-1 es anatómica y sintomáticamente similar a la de la enfermedad de Huntington, afectando al estriado. El mecanismo de patogenia no se conoce aún en profundidad. Recientemente se ha desarrollado un modelo animal de encefalopatía en GA-1, suministrando al ratón GA-1 dieta con lisina. Este animal muestra susceptibilidad a encefalopatía dependiente de la edad similar a la enfermedad humana.

El aumento de la acumulación de lisina y su utilización por el cerebro inmaduro correlacionan con un aumento de los niveles de ácido glutárico y una susceptibilidad dependiente de la edad. La depleción de neurotransmisores y de intermediarios del ciclo de Krebs en este modelo representa un hallazgo nuevo para la investigación del mecanismo de la lesión neuronal. Además, este modelo de ratón responde a análogos de glucosa y suministra información sobre el mecanismo de acción de los mismos. Estos hallazgos llevan a una nueva estrategia de tratamiento basada en la competición con la captación de lisina por el cerebro.

Esta investigación sirve como modelo para comprender el transporte de aminoácidos al cerebro en estadíos críticos del desarrollo y puede ayudar a entender la lesión cerebral y el desarrollo de tratamientos en otros ECM, incluidos los defectos del ciclo de la urea