Las mutaciones en el gen de remodelación de fosfolípidos SERAC1 alteran la función mitocondrial y el tráfico intracelular de colesterol y causan distonía y la sordera

Mediante el uso de la secuenciación del exoma, identificamos mutaciones en SERAC1 como la causa del síndrome de MEGDEL, un trastorno recesivo con distonía y sordera similar al síndrome de Leigh, con alteración de la fosforilación oxidativa y aciduria 3-metilglutacónica.

Hemos localizado SERAC1 en la interfase entre la mitocondria y el retículo endoplásmico en la fracción de membrana asociada a las mitocondrias, que es esencial para el intercambio de fosfolípidos.

El análisis de fosfolípidos en fibroblastos de pacientes mostró elevadas concentraciones de fosfatidilglicerol-34: 1 y disminución de las concentraciones de fosfatidilglicerol-36: 1, lo que da lugar a una alteración de la composición de subespecies de cardiolipina. También se detectaron bajas concentraciones de bis (monoacil-glicerol)-fosfato, que conduce a la acumulación de colesterol libre, como se demuestra por la tinción con filipina anormal.

La complementación de fibroblastos de pacientes con SERAC1 humana de tipo salvaje por la infección lentiviral condujo a una disminución y la normalización parcial de la relación media de fosfatidilglicerol-34: 1 a fosfatidilglicerol-36: 1.

Nuestros datos identifican SERAC1 como un actor clave en la remodelación del fosfatidilglicerol que es esencial tanto para la función mitocondrial y como para el tráfico intracelular de colesterol.